Yaşam Bilimleri Ekim 03, 2017

2017 Nobel Tıp Ödülü:  İçimizdeki biyolojik saatin işleyişi – Halil Kavaklı

Drosophila melanogaster (sirke sineği) (Flickr: David Marquina Reyes)

2017 Nobel Tıp Bilim Ödülü günlük (sirkadiyen) ritim alanında yapılan çalışmalara verildi

Biyolojik ritim, tek hücreli canlılardan yüksek karmaşık canlılara kadar görülüyor. Canlılarda ritim ilk defa Fransız bilim adamı Jean Jacques d’Ortous de Marian tarafından 1729 yılında, mimoza bitkisi üzerinde yaptığı gözlemlerle ortaya çıkmıştı.  De Marian mimozanın gün ışığına göre hareket ettiğini, ancak bitkinin tamamen karanlığa maruz bırakıldığında da bu hareketini devam ettirdiğini fark etmişti.  Bu gözlem; bitkide içsel bir mekanizmanın var olduğu, bu mekanizma sayesinde bitkinin ritmik bir şekilde hareket edebildiği fikrinin ortaya çıkmasına sebep oldu. Sonrasında yapılan bir çok çalışma memelilerde de biyolojik saatin var olduğunu ve bu saatin içsel ve çevresel faktörlerle düzenlendiğini gösterdi.

Dünyanın kendi ekseni etrafında dönmesiyle oluşan gece gündüz döngüsü, canlıların birtakım fizyolojik ve biyokimyasal aktivitelerini 24 saatlik döngüye göre ayarlamasına  yol açıyor. Sirkadiyen ritim denilen bu döngü karanlık-aydınlık sürecinde hücre kaynaklarının daha etkin şekilde  kullanılmasını sağlıyor.

Moleküler düzeyde sirkadiyen ritmi sağlayan genler ve mekanizma ilk olarak sirke sineği, Drosophila melanogaster, üzerinde yapılan çalışmalar ile belirlendi. 2017 Nobel Tıp Bilim Ödülü sirke sineği ile bu alanda öncü moleküler çalışmaları yapan Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young’a verildi. Bu araştırmacılar sirke sineğinde günlük ritmi diğer bir deyişle sirkadiyen ritmi kontrol eden genleri buldular. Tespit edilen bu genlerin gece boyunca ürettikleri proteinlerin hücrede biriktiklerini ve gün içerisinde azalarak kaybolduklarını gözlemlediler. Bu sayede hücreler gen ifadelerini sirkadiyen zamana bağlı olarak düzenlediklerini belirlediler.

1984te Brandeis Üniversitesi’nden Jeffrey Hall ve Michael Rosbash ile birlikte Rockefeller Üniversitesinden Michael Young Periyod genini izole ettiler. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash sonrasında bu genin sentezlediği PERİYOD (PER) proteininin gece vaktinde miktar olarak en üst düzeye çıktığını ve gündüz vaktinde ise  azalarak  en alt düzeye ulaştığını gözlediler. Bu şekilde sirkadiyen ritmin elde edildiğini önerdiler. Bu hipotez ile engelleyici (negatif) bir geri besleme mekanizması ile, PER proteininin kendi sentezini önleyebileceğini ve dolayısıyla kendi seviyesini sürekli, periyodik  bir ritim ile düzenleyebileceğini ileri sürdüler.  1994 yılında Michael Young, normal bir günlük ritim için gerekli TIM proteinini kodlayan timeless adı verilen ikinci bir saat geni keşfetti. Sonrasında yaptığı çalışmalarda, TIM proteininin PER proteini ile etkileşerek hücre çekirdeğine girdiğini, her iki genin de kendilerinin ve saate bağlı diğer genlerin ifadesini baskıladıklarını belirlediler (Şekil 1).  Bu mekanizmanın bitki, insan ve diğer birçok canlıda korunmuş olduğu yapılan çalışmalarla gösterildi.

Şekil 1. Sirke sineğinde oldukça basitleştirilmiş sirkadiyen ritim mekanizması. (Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young 2017 Nobel Tıp ödülünü almasını sağlayan öncü çalışmalarla önerdikleri negatif geri besleme mekanizmasın ilk halinin gösterilmesi adına sonradan bulunan genler bu modele dahil edilmemiştir. )

Memeli hücrelerde 24 saatlik kontrolün, dört ana saat proteini tarafından yapıldığı birçok çalışmada belirlendi. Bunlar, KRİPTOKROM (CRY), PERİYOD (PER), CLOCK ve BMAL1 proteinleridir. Moleküler düzeyde saat mekanizması bu proteinler arasındaki etkileşmenin oluşturduğu negatif ve pozitif döngülerden oluşuyor.  CLOCK/BMAL1 ikilisi promotör bölgesindeki E-kutusuna bağlanarak farede genlerin %35’nin ifadesini sağlayarak pozitif döngüyü oluştururken, CRY-PER ikilisi, CLOCK-BMAL1 ikilisi ile etkileşerek %35’lik gen ifadesini baskılıyor. Bu döngü 24 saatte bir tekrarlanıyor.

Sonrasında yapılan binlerce moleküler ve epidemiyolojik çalışma günlük sirkadiyen saatin bozulmasının insanlarda : uyku-uyanma döngüsü, kan basıncı, beslenme, enerji üretimi ve depolanması, hafıza diriliği, bazı hormonların (melatonin, kortizon, serotonin, vb.) periyodik salınımı ve uzun vadede çabuk yaşlanma gibi fizyolojik işlevlerin aksamasına sebep olduğunu gösteriyor. Ayrıca epidemiyolojik ve genetik çalışmalar davranış bozukluğu, nörolojik ve psikolojik hastalıklar, uyku bozukluğu, kanser, metabolik hastalıkların da sirkadiyen ritim bozukluğu ile ilişkilendiriyor

Sirkadiyen ritmin insan sağlığı açısından önemli bir mekanizma olmasından dolayı 2017 Nobel Tıp bilim ödülü sirkadiyen ritim alanında sirke sineği ile öncü çalışma yapan bilim insanlarına verildi.

Halil Kavaklı
Koç Üniversitesi – Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Bölümü