2021 Nobel Kimya Ödülü: Temiz, ucuz ve “seçici” organik katalizörler

Talidomit'in enantiyomerleri - (R) formu yatıştırıcı, kusma önleyici olarak etkinlik gösterirken, molekülün ayna görüntüsü olan (S)- formu kusurlu doğumlara sebep olan teratojenik etki gösteriyor. (Görsel: sarkac.org CC-BY)

Bu yazı 10 Ekim 2021’de “2021 Nobel Kimya Ödülleri: Yetenekli organokatalizörler ne getirir?” başlığıyla  evrensel.net’te yayınlanmıştır.

2021 Nobel Kimya ödülü Almanya Max Planck Kömür Araştırmaları Enstitüsü’nden Benjamin List ve ABD Princeton Üniversitesi’nden David W.C. MacMillan arasında paylaştırıldı. Araştırmacılar bu ödüle yeni ve çevreci bir molekül sentezleme (yapma) yöntemi olan “asimetrik organokataliz”i geliştirdikleri için layık görüldüler. Her iki bilim insanının da bağımsız olarak üzerinde çalıştıkları ilk çığır açıcı çalışmalarını yayımlamaları milenyumun başına, 2000 yılına rastlıyor.

Katalizör nedir?

Antik zamanlardan beri bilinen kataliz olgusu ilk kez İsveçli bilim insanı Jöns Jakob Berzelius’un 1835’te yayımladığı bir çalışmasında çıkıyor karşımıza. Kataliz işlemini gerçekleştiren kimyasal bileşiklere katalizör diyoruz. Tepkimelerde oransal olarak kabaca bir tencere yemeğine katılan tuz kadar az kullanılan katalizörler, tepkime hızlarını arttırır ve bunu tükenmeden, tepkimeye dahil olmadan yaparlar. Hatta katalizörler bazen aksi halde hiç gerçekleşmeyecek tepkimelerin bile gerçekleşmesini sağlayabilirler.

Toksik etkileriyle nam salmış geçiş metalleri ve canlı organizmalarda bulunan enzimler katalizörlerin bilinen en erken ve en uzun soluklu temsilcileridir. Son çeyrek asırda kataliz alanında pek çok Nobel Kimya ödülü verilmiş ve bu ödüllere konu olmuş katalizörlerin ağırlıklı olarak geçiş metallerine dayandığı görülüyor.

Nihayet bu yılki Nobel Kimya ödülü ile ilk kez, geçiş metalleri gibi toksik atık oluşturmayan ve devasa büyüklükteki yapılarıyla bilinen enzimlerin aksine düşük moleküler ağırlığa sahip saf organik bileşiklerin katalizör olarak kullanımının desteklendiğini görüyoruz.

Asimetrik sentez nedir ve neden bu kadar önemlidir?

Ödülün yalnız organik bileşiklerle tepkime katalizini değil, bunun “asimetrik” tepkimelerde başarıyla kullanımını da kapsadığını hatırlayalım. Asimetrik tepkimelerin yüksek önemi canlılık ve yaşam ile sıkı sıkıya ilişkili “kiral” bileşiklerin oluşumuna olanak tanımasından kaynaklanıyor.[1]Özen, A.S. (2021), Aynadaki Moleküller: Enantiyomerler, https://sarkac.org/2021/09/aynadaki-molekuller-enantiyomerler/ İlk kez İngiliz bilim insanı Lord Kelvin tarafından 1893’te kullanılan ve Yunanca el anlamına gelen χειρ (kheir) kelimesinden türetilen kiralite kavramı bir simetri yoksunluğu türü olarak çıkıyor karşımıza. En sade tanımıyla, bir cisim (kimyacılar için bir molekül) eğer ayna görüntüsü ile çakışmıyorsa kiral olarak tanımlanır. Buna basit bir örnek olarak ellerimizi verebiliriz: sol elimiz ile sağ elimizin birbirleriyle çakışmayan ayna görüntüleri olduklarını söyleyebiliriz. Böyle bir durumda kiral cismin gerçek ve ayna (sanal) görüntüleri birbirlerinin enantiyomeri olarak adlandırılır.

Limonene molekülünün enantiyomerleri: Kompozisyonları aynı olan iki molekülün uzaydaki konumlarından kaynaklı farklılıkları nedeniyle birisi portakal diğeri limon kokusuna sahip. (Görsel: sarkac.org CC-BY)

Canlı biyokimyasının başat aktörleri olan proteinler, kalıtsal özelliklerimizin şifrelerinin depolandığı DNA ve RNA makromolekülleri ve kan şekerimiz olan glikoz başta olmak üzere hücre zarları üzerinde bulunan pek çok kompleks şeker kiral yapı özelliği sergiler. İlginçtir ki, canlı organizmada biyolojik önemi yüksek bu bileşiklerin yalnızca bir enantiyomerine rastlıyoruz; başka bir deyişle aynı anda ayna görüntüsü ile karşılaşmıyoruz. Hatta güncel araştırmalar, bu bileşiklerin ayna görüntülerinin de eser (çok düşük) miktarda bulunmasını hastalıklar ile ilişkilendiriyor.

Organizmaların içerdiği suyu dışladığımızda geriye kalan sistemin çoğunluğunun kiral bileşiklerden oluşacağını söylemek yanlış olmaz. Canlı organizmanın kiralite ile olan bu yakından ilişkisinin doğal bir sonucu olarak hastalıkların tedavisinde kullandığımız ilaç aktif bileşiklerinin pek çoğunun kiral olmasını gerektirdiği söylenebilir. Nitekim, dünya ilaç pazarının %50-60 kadarına kiral ilaçların hâkim olduğunu biliyoruz.

Kiral ilaçlar ve “Talidomit Faciası”

Bu tip kiral ilaçların pek çok durumda tedavi amacıyla yalnız bir enantiyomer olarak kullanımının (gerçek ilaç veya ayna görüntüsü) gereksinimini, insanlık tıp tarihi literatürüne “Talidomit Faciası” olarak geçen acı olaylarla tecrübe ettik.

Kiral yapıda bir organik bileşik olan Talidomit ilaç etken maddesi kiral bilgi içermeyen sentez şartlarında üretildiğinde, rasemik karışım olarak yani her iki enantiyomerin eş miktarda bulunduğu formda oluşur. 1950’li yıllarda yeterince test edilmeden piyasaya rasemik formda (yani kendisiyle çakışmayan ayna görüntüsü ile yarı-yarıya oranda) sürülen bu ilaç gebelikte yaşanan kusma ve bulantı hissini gidermesi nedeniyle yaygın kullanım bulmuştu. İlacın bazı gebelik şikâyetlerini hafifletirken, kabızlık ve baş ağrısı gibi başka şikâyetlere sebep olduğu görüldü. Ancak ilacın asıl acı yan etkileri doğum sonrasında görüldü. O dönem Talidomit’e maruz kalmış 10bin kadar doğan bebeğin yaklaşık %40’ının ölü doğduğu veya doğumdan kısa bir süre sonra öldüğü ve geri kalanın ise kol, bacak ve göz gibi organlarının az gelişkin olarak (veya neredeyse hiç gelişmeksizin) dünyaya geldiği görüldü. Bu ağır yan etkilerin ardından ilaç piyasadan çekilmiş ve bu teratojenik yan etkilerin nedeni araştırıldığında ilacın yalnız (R)-Talidomit formunun yatıştırıcı-kusma önleyici olarak etkinlik gösterdiği buna karşın bu molekülün ayna görüntüsü olan (S)-Talidomit formunun ise kusurlu doğumlara sebep olan teratojenik etkiyi gösterdiği anlaşıldı. Bu acı tecrübe sonucunda içeriğinde kiral etken madde bulunduran ilaçların her bir enantiyomerinin biyolojik etkinliklerinin kapsamlı testlerle iyi anlaşılmadan piyasaya sürülmemesi amacıyla pek çok ülkede yasal düzenlemeler yapıldı.

Ekonomik, temiz ve hızlı bir yol olarak asimetrik kataliz

İlaç etken maddeleri başta olmak üzere kiral bileşiklere çeşitli ileri endüstri alanlarında rastlıyoruz. Terapötik amaçla sıklıkla yalnızca bir enantiyomerine ihtiyaç duyulan bu bileşiklerin en ekonomik yolla sentezini asimetrik kataliz ile başarıyoruz. Ve bu endüstri Benjamin List ve David W.C. MacMillan tarafından geliştirilen asimetrik organokataliz stratejisi öncesinde ağırlıklı olarak geçiş-metal-katalizi ve enzim-katalizine dayanıyordu.

Geçiş metalleri katalizör olarak kullanıldığında, az oranda da bulunsa canlı sistemlerde geri dönülmez sorunlara sebep olabiliyor. Bu durumu engelleyebilmek için saflaştırma işlemleri sırasında hem fazla enerji harcanıyor hem de saflaştırmada daha fazla çözücü kullanılması  gerekebiliyor. Doğanın dengesini bozabilecek geçiş metallerinin kullanılmaması yeşil kimya vurgusu için önemli. Ancak daha da önemlisi asimetrik sentez yönteminin kendisinin de bir yeşil kimya yaklaşımı olması. Örneğin, Talidomit sentezinde her iki enantiyomeri elde ettiğinizde bunlardan gerekli olanı diğerinden ayırmak için bir efor sergilemeniz gerekecek, diyelim ki tam ayırdınız; bu durumda elde edilen ürünün sadece yarısı %50 si aktif olacak diğer yarısı teratojenik özellik gösterdiği için “doğa kirleticisi” olacaktır. Şayet asimetrik seçici bir sentez yaparsanız istenilmeyen ayna görüntüsünden kurtulur ve veriminiz %100 olarak elde edilebilir. Buna yeşil kimyada “atom ekonomisi” deniliyor.

Çok düşük maliyetle üretilebilen, yüksek etkinlikli-yetenekli organokatalizörlerin pek çok geçiş-metal katalizörünün aksine suda ve açık hava atmosferinde de çalışabilmesi ve enzimlere kıyasla daha dayanıklı yapıda olmaları, çok çok daha küçük molekül ağırlığıyla benzer sonuçları üretebilmeleri ve hatta enzimlerin substrat ve tepkime spesifik olma[2]Substrat ve tepkime spesifik olmaya verilebilecek en basit örnek; çay şekeri olarak bilinen sakkaroz yapısı; glikoz ve fruktoz moleküllerinin birleşmesinden oluşan bir disakkarit bileşik … Devamı gibi dezavantajlı durumlarını bertaraf etmeleri sebebiyle kiral malzemelerin geliştirilmesindeki önemi çok büyük. Ayrıca öncüllerine kıyasla daha zengin tepkime ve aktivasyon türlerine olanak tanıdığından, aksi halde çok uzun basamaklarda sentezlenen bir hedef kiral bileşiği organokatalizörler ile birkaç kısa basamaklı, yüksek verimli sentezler ile üretmek genellikle mümkün olabiliyor.  Bu bağlamda, daha yeşil ve sürdürülebilir olan asimetrik organokatalizörlerin, modern yaşamımızda pek çok alışkanlığımızı kökten değiştirmemizi dayatan ve giderek önem kazanan küresel ısınma sorunumuzu çözmede önemli katkılar sağlayacağına şüphe yok.

Cihangir Tanyeli
Bilim Akademisi üyesi
ODTÜ Kimya Bölümü 

Notlar/Kaynaklar

Notlar/Kaynaklar
1 Özen, A.S. (2021), Aynadaki Moleküller: Enantiyomerler, https://sarkac.org/2021/09/aynadaki-molekuller-enantiyomerler/
2 Substrat ve tepkime spesifik olmaya verilebilecek en basit örnek; çay şekeri olarak bilinen sakkaroz yapısı; glikoz ve fruktoz moleküllerinin birleşmesinden oluşan bir disakkarit bileşik iken, süt şekeri olarak adlandırılan laktoz ise glikoz ve galaktoz bileşiklerinden oluşur. Bu disakkaritlerin vücuda alınması ve enerji kaynağı olarak kullanılan glikozun eldesi için sakkaroz (çay şekeri) sukroz enzimi ile metabolize olurken, laktoz (süt şekeri) ise yine glikoz temin edilebilmesi için laktaz enzimi ile metabolize edilebiliyor. Kısaca sakkarozun hidrolizi sadece sukroz ile yapılabilir (laktoz bu işlem için aktivite göstermez), benzer şekilde laktozun hidrolizi için sadece laktaz enzimi aktivite gösterir başka enzimler hiçbir aktivite göstermez. Bu durum organokatalizörler için geçerli değildir. Bir organokatalizör çok geniş bir substrat ve farklı tepkimelerde aktivite gösterebilme özelliğine sahiptir.