Aynadaki moleküller: Enantiyomerler

Shutterstock

Yolculuğumuz bir aynanın karşısında başlıyor. Önce sağ elinizi yanlamasına baş parmağınız aynaya değecek şekilde tutun lütfen. Aynada oluşan görüntü sol elinizden başka bir şey değildir.

Fotoğraf: Alimet Sema Özen (CC-BY)

Şimdi bir masada (iki boyutlu düzlemde) iki elinizi üst üste koyarak bütün parmaklarınızı eşleştirmeye çalışın. Bir elinizin baş parmağıyla diğer elinizin küçük parmağı üst üste geleceğinden elinizi kaldırıp ters çevirmedikçe (üçüncü boyutu kullanmadıkça) bunun mümkün olmadığını göreceksiniz. Ellerimiz birbirinin yansımaları, ayna görüntüleridir…

Bir elinde cımbız bir elinde ayna

Zamanda biraz geriye, 1848’e gidelim. Doktorasını yeni tamamlamış genç bir bilim insanının Fransa’daki laboratuvarındayız. Araştırmacımız tartarik aside çok benzeyen gizemli bir asidin tuzlarını inceliyor. Tartarik asit üzüm tanelerinde ve yapraklarında bulunur. Tuzlarını üzümden yapılan sirke veya şarabın dibindeki tortu olarak görebilirsiniz. Bu gizemli asit de üzümün mayalanması sırasında elde ediliyor. İki madde birbirlerine çok benzemelerine rağmen aralarında küçük bir fark var: Tartarik asit, elektrik ve manyetik alan titreşimleri belli bir düzlemde olacak şekilde yönlendirilmiş olan kutuplanmış (polarize) ışığın düzlemini döndürürken, diğer maddenin böyle bir özelliği yok. Araştırmacımız gizemli madde kristallerinin simetrik, tartarik asit kristallerinin ise asimetrik olması nedeniyle farklı optik davranış gösterdiklerini düşünüyor. Bu hipotezini kanıtlamak için elinde büyüteçle yeni maddenin kristallerini dikkatle inceliyor. İlginç bir şeyler görmüş olmalı ki incelemekte olduğu kristalleri cımbız kullanarak büyük bir merak ve sabırla ayırmaya çalışıyor. Bu izlediğimiz araştırmacı Louis Pasteur.

Louis Pasteur çalışma odasında (1892- Wikimedia Commons)

Pasteur, dikkatli gözlem yeteneği ve merakı sayesinde bu gizemli maddenin tek bir çeşit kristal yapıya sahip olmadığını, birbirinin ayna görüntüsü olan iki farklı kristalden oluştuğunu fark ediyor! Dahası iki farklı türde kristali cımbızla ayırdığı zaman bir grubun tartarik asit ile birebir aynı olduğunu ve aslında elindeki maddenin farklı bir asit değil, tartarik asidin ayna görüntülerinin bir karışımından oluştuğunu görüyor (Serendiplik/Umulmadıklık).[1]Özen A.S. (2021) Serendip ülkesinin çocukları: Bilimde tesadüflere yer var mı?, https://sarkac.org/2021/06/serendip-ulkesinin-cocuklari-bilimde-tesaduflere-yer-var-mi/ Cımbızla ayırdığı kristalleri birazdan düzlemsel kutuplanmış ışığa tutacak ve iki tip kristalin de kutuplanmış ışığın düzlemini eşit miktarda değiştirdikleri halde bir tip kristalin tartarik asit gibi ışığı saat yönüne, ayna görüntüsünün ise saat yönünün tersine döndürdüğünü gözlemleyecek.[2]Ayna görüntüleri polarize ışığı farklı yönlere çevirdikleri için net etkileri birbirini dengeliyor ve karışımdan geçen polarize ışığın düzlemi değişmiyor. Her iki kristal de aynı tip atomlardan ve aynı bağlardan oluşmuş ve benzer fiziksel özelliklere sahip. Tıpkı ellerimiz gibi… Aralarındaki tek fark bu iki tip kristalin birbirlerinin ayna görüntüsü veya yansıması olması ve birbirleriyle örtüşmemesi. Tıpkı ellerimiz gibi… İşte kimya bilimine en büyük katkısını yaparken Pasteur’un yanındayız.[3]Gal, J. (2008) Louis Pasteur, Language, and Molecular Chirality, Chirality 20:5–19[4]Sevin, A. (2012) Pasteur et la chiralité moléculaire, Bibnum[5]Vantomme ve Crassous (2021) “Pasteur and chirality: A story of how serendipity favors the prepared minds”, Chirality, 33, 597–601.(Kendisi bilmiyor ama bu maddelerin sadece kristal yapıları değil moleküler yapıları da birbirinin ayna görüntüsü.)

Tartarik asit enantiyomerleri (CC-BY)

Resimdeki iki molekül de aynı atomları ve aynı bağları içerir ancak elleriniz veya tartarik asit kristalleri gibi birbirinin ayna görüntüleridir. Ne kadar döndürürseniz döndürün aynı renkli atomları üst üste getiremezsiniz. Bu molekülleri oyun hamurları ve kürdanla oluşturup sonra da döndürerek üst üste getirmeyi deneyebilirsiniz.

Basit bir molekülün enantiyomerleri –  (Shutterstock)

Ayna görüntüleri ile örtüşmeyen bu tür iki moleküle enantiyomer adı verilir ve onları ayırt edebilmenin en kolay yolu kutuplanmış ışığın kutuplanma düzlemini hangi yöne döndürdüklerini gözlemlemektir.[6]Caldwell ve Wainer (2001) Stereochemistry: definitions and a note on nomenclature, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp, 16:S105-S107 Düzlem saat yönünde dönmüşse dekstro (Latince dexter’den, sağ), saat yönünün tersine dönmüşse levo (Latince laevus, sol) enantiyomerdir. Asimetrik merkeze sahip moleküllerde rastlanan bu özelliğe “kiralite” veya “el tercihi” (İngilizce handedness) denir. Eski Yunanca “el” anlamına gelen “χείρ” (kheir) sözcüğünden türetilmiştir ve keşfi Louis Pasteur’ün bu ilk çalışmalarıyla mümkün olmuştur.[7]Caldwell ve Wainer (2001) Stereochemistry: definitions and a note on nomenclature, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp, 16:S105-S107

Enantiyomerler ve çeşitlilik

Periyodik tablodaki elementler ve aralarındaki pek çok farklı kimyasal veya fiziksel bağ çevremizde gördüğümüz farklı maddeleri oluşturur. Bunlara ayna görüntüsü gibi aynı atomların ve bağların farklı uzamsal yerleşiminin de eklenmesi doğadaki çeşitliliğin artmasında şaşırtıcı ve muhteşem bir rol oynar.

Tamamen aynı atomlardan oluşmuş, aynı çeşit bağlara, laboratuvarda benzer özelliklere sahip olup sadece ve sadece birbirinin ayna görüntüsü olarak üst üste örtüşmeyen, yani farklı uzamsal yerleşime sahip enantiyomerler canlı yapılara girdiklerinde oldukça farklı özellikler gösterebilirler.

Biyolojide bir molekülün işlevi ile geometrisi ilişkilidir:

Kendileri de devasa moleküllerden oluşan vücudumuzdaki enzimlerin ve algılayıcıların dışardan gelen molekülleri (örneğin besin maddeleri, koku veya tat veren moleküller) tanıma ve etkileşime girme ile ilgili karmaşık süreçleri ve bunları açıklamaya çalışan birçok model vardır.[8]Enzim modelleri: Enzimlerin tepkimeye girecekleri moleküllerle etkileşimlerini açıklayan çeşitli modeller vardır. Anahtar-kilit modeline göre enzim ve ilgili molekül (sübstrat, tepken) … Devamı Bir yaklaşıma göre enzimler için bu süreçleri en basit haliyle “el-eldiven” ilişkisi gibi uzamsal yerleşimlerinin birbirlerine uymalarına indirgeyebiliriz.

 

Sükrozun glukoz ve fruktoza dönüşmesi sırasında enzimle etkiletişimi (Shutterstock)

Bu modelde, normalde çok yavaş, belki yıllar sürecek biyolojik tepkimeleri saniyeler seviyesinde hızlandırmaya yarayan biyokatalizörler olarak enzimlerin “bağ oluşturma” (ör. DNA sentezi) ve “bağ kırma” (ör. proteinlerin parçalanması) fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için aktif bölgesinin bir eldiven gibi ilgili moleküllere uyması gerekir. Benzer şekilde koku ve tat duyularımızla ilgili algılayıcıların da sinir sistemimize ne kokladığımızı veya ne tatmakta olduğumuzu bildirecek bir sinyal gönderebilmeleri ilgili koku ve tat moleküllerle uzamsal ve kimyasal etkileşime girmeleriyle mümkün olur.

Karvon enantiyomerleri (CC-BY)

Örneğin aynı maddenin birbirinin ayna görüntüleri olan dekstro (sağ) ve levo (sol) enantiyomerleri şekil olarak farklı koku ve tat algılayıcılarına uyabilir, bu da farklı kokular ve tatlar almamıza neden olabilir. Karvon molekülünün bir enantiyomeri nane gibi kokarken, ayna görüntüsü kimyon kokusu verir.

Bütün atomları ve bağları aynı olduğu halde dekstro-limonenin portakal gibi kokması ve ayna görüntüsü olan levo-limonenin limon kokusu vermesi ne kadar ilginç değil mi?[9]Spearmint, odor, https://chempedia.info/info/spearmint_odor/, Erişim: 14 Ağustos 2021 Ya da levo-metorfan morfin gibi güçlü bir narkotik ağrı kesici potansiyeli taşırken dekstro-metorfanın eczaneden alabileceğimiz bir öksürük ilacı olması?[10]Dextromethorphan, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dextromethorphan, Erişim: 14 Ağustos 2021[11]Levomethorphan, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/levomethorphan, Erişim: 14 Ağustos 2021

Doğanın “el tercihi”

Biyomolekülleri tanımlayan farklı enantiyomerler (ayna görüntüsü moleküller) ise isimlerinin başına gelen D ve L harfleriyle ayrıştırılır. Daha da şaşırtıcı olan vücudumuzdaki amino asitlerin hepsinin L-enantiyomeri olması, şekerlerin ise çoğunlukla D-enantiyomeri halinde bulunmasıdır belki de?[12]Garcia-Bellido, A. (1996). Symmetries throughout organic evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences, 93(25), 14229–14232. https://doi.org/10.1073/pnas.93.25.14229

Proteinlerimizi oluşturan amino asitlerin, simetrik olan glisin (glycine) hariç, hepsi kiraldır yani ayna görüntüleriyle örtüşmezler ve hepsi kutuplanmış ışığın düzlemini aynı yöne döndüren L-enantiyomerlerdir.  Halbuki aminoasitleri laboratuvarda sentezleseydik (özel sentez yöntemleri kullanmamışsak[13]Güncelleme (8 Ekim 2021): 2021 Nobel Kimya Ödülü, tek bir enantiyomerin seçilerek sentezlenmesine olanak veren organokatalizörlerle “asimetrik sentez” yöntemini geliştiren bilim … Devamı) herhangi bir seçicilik gözlemlemez, her iki enantiyomerin bir karışımını bulurduk!

Vücudumuzdaki (örneğin DNA’mızdaki) çoğu şeker ise tam tersine D-formundadır. Dolayısıyla bu şekerlerin yer aldığı DNA’mızın sarmal yapısı da “sağ-ellidir.” Laboratuvar ortamından çok, doğada gözlemlenen bu belirgin “el tercihi”nin üzerine birçok bilimsel teori olmakla birlikte nedeni henüz tam bilinmiyor. Acaba doğada neden böyle bir seçilim var? Vücudumuzdaki enzimler de bir açıdan sol eldiven tekinin sadece sol ele uyması gibi yapısal olarak sadece L-amino asitlerin geometrisini tanıyacak şekilde evrimleşmiştir. (Belki de aslında enzimler böyle evrimleştiği için vücudumuzda aynı tip amino asitler vardır?)[14]Chen ve Ma (2020) The origin of biological homochirtality along with the origin of life, PLoS Comput Biol 16(19: e1007592 Yanlış “ele” sahip bir amino asit, enzimin çeşitli bağları kıran veya oluşturan aktif bölgelerine tam oturmayacağı için herhangi bir tepkime gerçekleşmez. Örneğin yediğimiz köftedeki proteinler D-amino asitlerden (sağ el) yapılsaydı midemizdeki enzimler (sol eldiven) aminoasitlerin bu üç boyutlu şekline uymayacağı ve dolayısıyla köfteyi sindiremeyeceği için protein eksikliği çekerdiniz.

Arthur C. Clarke’ın ters çevrilmiş adamı

Arthur C. Clarke’ın 1946 tarihli “Ters Çevrilmiş Adam”[15]Clarke, A.C. (2000) Technical Error (Reversed Man)”, Collected Stories, Orion Books adlı hikâyesinde kahramanın başına gelen tam olarak budur. Hikâye süperiletken malzeme kullanılan yeni bir teknolojiye dayalı devasa bir jeneratörün kullanıldığı bir tesiste geçer. Elektrik hatlarına aşırı yüklenmenin olduğu bir gece gerçekleşen olay sonucu Richard Nelson’ı jeneratörün altında baygın bulurlar. İlk bakışta her şey yolunda gözükür, herhangi bir yaralanma izi yoktur. Fakat kısa zamanda yolunda gitmeyen bir şeyler olduğu ortaya çıkar. Örneğin bir ayna olmadan gazetedeki yazıları okuyamaz veya sağ elim ağrıyor dediğinde sol elini göstermektedir. Kaza sırasında cebinde olan paraların üzerindeki yazılar da ters dönmüştür üstelik. Jeneratörü tasarlayan fizikçi kaza sırasında bir anlığına dördüncü boyuta geçtiği için (tıpkı masadan kaldırıp bir üst boyutta çevirdiğiniz eliniz gibi) kahramanımızın ters çevrilmiş ve ayna görüntüsüne dönüşmüş olabileceğini söyler. Belki de okuma yazmadaki zorluklar dışında bu durum o kadar da kötü değildir diye düşünürler ancak durum daha ciddidir: Kahramanımız açlıktan ölmek üzeredir, yemek yese bile yediği yemeklerdeki besin maddelerini kullanamaz. Çünkü vücudundaki bütün moleküller ve dolayısıyla enzimler de ters çevrilmiş ve ayna görüntülerine dönmüşlerdir.

Pasteur’un ilk deneylerinden yüz yıl sonra yazılmış bu bilim kurgu hikâyesinde sağ el-sol eldiven ikilemi etik bir ikilem de içerir: Ters çevrilecek olan tüm hayatı boyunca alacağı besinler mi (yüksek maliyet) yoksa kahramanımızın kendisi mi (insan hayatı) olmalıdır? Pasteur de 1860’larda tartarik asit kristalleriyle olan çalışmasının bir sonraki aşamasında fermentasyon işlemi sırasında mikroorganizmaların, karışımda sadece dekstro-tartarik asidi tükettiklerini (yediklerini), ayna görüntüsü olan solak levo-tartatik asidin ise tüketilmeden geride bırakıldığını ve bunun saf levo-tartarik asit elde etmek için en güzel yöntem olduğunu söyler.[16]Gal, J. (2008) Louis Pasteur, Language, and Molecular Chirality, Chirality 20:5–19

Biyolojik yapılarda gözlemlenen bu özel duruma “biyolojik enantiyo-seçicilik” denmektedir, yani biyolojik tepkimelerde ayna görüntüsü olan moleküllerden sadece birinin tercih edilmesi.

Enantiyomerler ve ilaç tasarımı

Doğada ender de olsa bakterilerde, ağaç kurbağası ve yılan zehirlerinde D-amino asitlere rastlanır. Son yıllarda bazı D-amino asitlerin memelilerin sinir sisteminde, örneğin Alzheimer hastalığının tedavisinde oynadıkları rol incelenmektedir.[17]Chang vd. (2020)
D-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease, Int. J. Mol. Sci. 21, 2676

Enantiyomerler ilaç üretimi açısından özellikle önemlidir.[18]Brooks vd. (2011) The Significance of Chirality in Drug Design and Development, Curr Top Med Chem. 11(7): 760–770 Örneğin ateş düşürücü-ağrı kesici özellik gösteren Ibuprofenin bir enantiyomerinin ilaç etkinliği diğerinden 100 kat fazladır. Buna benzer durumlarda daha düşük dozla aynı faydayı sağlamak ve yan etkileri azaltmak için enantiyomerlerin ayrıştırılması, dönüştürülmesi veya sadece birine yönelik sentez mekanizması geliştirilmesi gerekebilir. Aynı zamanda vücut sıcaklığı veya metabolizma sırasındaki tepkimeler nedeniyle enantiyomerler laboratuvarda değil vücut içerisinde de birbirlerine dönüşebilirler.

Bazı ender durumlarda enantiyomerlerden bir tanesi ilaç olarak faydalıyken diğerinin zararlı yan etkileri olabilir. Buna en acı örnek 1960’larda yaşanan Thalidomide trajedisidir.[19]Kim ve Scialli, (2011) Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease, Toxicol Sci. 122(1):1-6 O yıllarda hamilelikte sabah bulantısı için kullanılan bu ilacın bir enantiyomeri bulantıyı yatıştırırken ayna görüntüsü olan hali anne karnındaki bebeğe geçerek yapısal bozukluklara sahip birçok bebeğin doğmasına neden olmuştu. Bu bebeklerin yarıdan azı hayatta kalabilmiştir. Bu tür trajedilerin yaşanmaması için kiral (asimetrik) merkezlere sahip ilaçların her iki formunun hem laboratuvar ortamında hem de vücuda girdikten sonra ilaç etkinliklerinin ve birbirlerine dönüşümlerinin incelenmesi önemli bir konudur.

İlginç bir diğer konu da şüphesiz başka gezegenlerdeki amino asit türü moleküllerin de el tercihi olup olmadığıdır. Diğer yandan en sarsıcı olan dünyamız dediğimiz bu “soluk mavi nokta” üzerinde bütün canlıların aynı ayna görüntüsünden oluşmaları belki de? Hepimiz aynanın aynı tarafındayız. Öyleyse solungaçlarımızın, kanatlarımızın, pençelerimizin, farklı kıtalarda veya okyanuslarda yaşıyor olmamızın, ırkların veya etnik kökenlerin ne önemi kalır? Bütün çeşitliliği ve bütün benzerlikleriyle keşfedilmeyi bekleyen doğa bir ayna gibi bize kendi kendimizi yansıtmaktadır…

Alimet Sema Özen
Piri Reis Üniversitesi, Deniz Ulaştırma İşletme Mühendisliği Bölümü


Creative Commons LisansıBu eser Creative Commons Atıf-GayriTicari 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır. İçerik kullanım koşulları için tıklayınız.


Notlar/Kaynaklar

Notlar/Kaynaklar
1 Özen A.S. (2021) Serendip ülkesinin çocukları: Bilimde tesadüflere yer var mı?, https://sarkac.org/2021/06/serendip-ulkesinin-cocuklari-bilimde-tesaduflere-yer-var-mi/
2 Ayna görüntüleri polarize ışığı farklı yönlere çevirdikleri için net etkileri birbirini dengeliyor ve karışımdan geçen polarize ışığın düzlemi değişmiyor.
3, 16 Gal, J. (2008) Louis Pasteur, Language, and Molecular Chirality, Chirality 20:5–19
4 Sevin, A. (2012) Pasteur et la chiralité moléculaire, Bibnum
5 Vantomme ve Crassous (2021) “Pasteur and chirality: A story of how serendipity favors the prepared minds”, Chirality, 33, 597–601.
6, 7 Caldwell ve Wainer (2001) Stereochemistry: definitions and a note on nomenclature, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp, 16:S105-S107
8 Enzim modelleri: Enzimlerin tepkimeye girecekleri moleküllerle etkileşimlerini açıklayan çeşitli modeller vardır. Anahtar-kilit modeline göre enzim ve ilgili molekül (sübstrat, tepken) geometrik olarak tıpkı bir anahtarın kilide tam uyması gibi birbirlerine uyarlar. 20. yüzyılın ikinci yarısından itibaren kabul gören indüklenmiş uyum modeline göre ise molekül enzime yaklaştığı sırada tıpkı esnek bir eldivene elimizi sokmamız gibi enzimin yapısında bazı değişiklikler olur ve bu değişikliklerle molekül aktif bölgeye yerleşir. Son yıllarda indüklenmiş uyum modeli yanı sıra konformer seçilimi modeli de geliştirilmiştir. En basit anlatımıyla bu modele göre kilidin (enzimin) birbirinden az-çok farklı geometrilere sahip birçok formu vardır (konformer). Anahtar (sübstrat) bu farklı formlardan (konformerlerden) kendi geometrisine uyana yerleşir.
9 Spearmint, odor, https://chempedia.info/info/spearmint_odor/, Erişim: 14 Ağustos 2021
10 Dextromethorphan, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dextromethorphan, Erişim: 14 Ağustos 2021
11 Levomethorphan, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/levomethorphan, Erişim: 14 Ağustos 2021
12 Garcia-Bellido, A. (1996). Symmetries throughout organic evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences, 93(25), 14229–14232. https://doi.org/10.1073/pnas.93.25.14229
13 Güncelleme (8 Ekim 2021): 2021 Nobel Kimya Ödülü, tek bir enantiyomerin seçilerek sentezlenmesine olanak veren organokatalizörlerle “asimetrik sentez” yöntemini geliştiren bilim insanlarına verildi. Organokatalizörler tepkimeleri hızlandırmak için metaller ve enzimler gibi katalizör olarak kullanılan ve  C,H,O,N gibi elementlerden oluşan, metal içermeyen moleküllerdir.
14 Chen ve Ma (2020) The origin of biological homochirtality along with the origin of life, PLoS Comput Biol 16(19: e1007592
15 Clarke, A.C. (2000) Technical Error (Reversed Man)”, Collected Stories, Orion Books
17 Chang vd. (2020)
D-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease, Int. J. Mol. Sci. 21, 2676
18 Brooks vd. (2011) The Significance of Chirality in Drug Design and Development, Curr Top Med Chem. 11(7): 760–770
19 Kim ve Scialli, (2011) Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease, Toxicol Sci. 122(1):1-6