Genetik bilimi ve ekmek mayasından öğrendiklerimiz

Genetik bilimi, canlıların özelliklerini belirleyen genlerin gelecek nesillere nasıl aktarıldığını yani kalıtım mekanizmalarını araştırmanın yanı sıra genleri değiştirerek, gen işlevlerini anlamaya ve herhangi bir gen işlevinin başka bir gen işleviyle etkileşimini çözmeye, böylece hücre içindeki mekanizmaları aydınlatmaya çalışır.

Bunun ne anlama geldiğini öğrenmek için öncellikle hücreyi tanıyalım. Sonra genetik bilimcilerin hücreyi anlamak için neden sıklıkla maya kullandıklarını ve hücre hakkında bildiklerimizi nasıl öğrendiğimizi anlatacağız.

Hücre nedir?

Hücre, en küçük mikroskobik canlıdan en büyük ve en karmaşık canlıya kadar hepimizin ortak temel yapı taşı. Yağlı bir zar ile çevrili, içi jölemsi bir malzemeyle dolu bir mikro-kürecik düşünün. Dünya üzerindeki her canlı, buna benzer bir ya da daha fazla hücreden oluşuyor.

Hücre büyüyüp bölünerek, içerdiği genetik bilgileri de aktaracağı yeni hücreler oluşturur. Her hücre, DNA dediğimiz, kopyalanarak kendinden sonrakilere aktarılabilen, canlının yapısını ve görevini tanımlayan bir bilgi malzemesi içerir. Bu bilgi malzemesi genlerimizi barındırır.

Ancak, hücreyi hücre yapan, sadece DNA değil tabii ki. Canlının en küçük yapı taşı hücre de her canlı gibi sürekli üretiyor, tüketiyor, büyüyor, yaşlanıyor ve ölüyor. Tüm bunları yaparken de kalıtım malzemesinden yani DNA’dan çok daha farklı malzemeler de kullanıyor.

Hücreyi, durmadan çalışıp üreten ve çarkları döndüren mikro-ölçekli (milimetrenin binde biri) bir fabrika olarak hayal edebiliriz. Bu fabrikanın yöneticisi DNA. DNA sahaya gidip çarkları döndürmeye ve üretmeye fiilen katılmıyor. RNA dediğimiz fabrika müdürüne bilgiyi veriyor, fabrika müdürü bunun karşılığında protein adını verdiğimiz nano-ölçekli (milimetrenin milyonda biri) işçileri üretiyor. “İşçi”ler bir araya gelip devasa ve akıl almaz güzellikte makineler inşa edip, çarkların dönmesini sağlıyor: Üretiyor, tüketiyor ve canlılığı sağlıyor. Bütün bunlar, o yağlı zar ile çevrili mikro-ölçekli yapıda gerçekleşiyor.

Mayanın hayatımızdaki yeri ekmekten ibaret değil

Maalesef hücre dediğimiz bu yapının nasıl işlediğini hala çok yüzeysel olarak anlayabilmiş durumdayız. İlginçtir ki, hücre hakkında bugüne kadar bildiğimiz birçok şeyi de ekmek mayasından öğrendik. Ekmek mayası, bilimsel adı Saccharomyces cerevisiae olan tek hücreli ökaryotik bir organizma ve hücre yapısı bizimkine çok benziyor. Halbuki, ekmeği güzelce kabartan, bunu yaparken de lezzetlendiren bildiğimiz maya bu. Malt şırasından bira, üzüm şırasından şarap üreten de yine aynı organizma.

Aslında hücreler çeşit çeşit. Örneğin; bir insan vücudunda onlarca farklı hücre tipi var. Bu hücreler farklı şekilde, farklı büyüklükteler ve farklı işlevleri var. Doğal olarak, farklı canlıların hücreleri de birbirinden farklı. Fakat, ne kadar değişik görünürlerse görünsünler, temel hücre işlevleri bütün hücrelerde aynı şekilde gerçekleşiyor. Öyle ki, insan hücresindeki bir geni ekmek mayası hücresine koyarsak, o gen yine aynı işi, bu kez ekmek mayası hücresinde gerçekleştirebiliyor.^[1]Kachroo AH, Laurent JM, Yellman CM, Meyer AG, Wilke CO, Marcotte EM. Evolution. Systematic humanization of yeast genes reveals conserved functions and genetic modularity. Science. 2015;348(6237):921-5. Epub 2015/05/23. doi: 10.1126/science.aaa0769. PubMed PMID: 25999509; PubMed Central PMCID: PMCPMC4718922.

Yani, eğer maya hücresinin nasıl çalıştığını anlayabilirsek, insan hücresinin de nasıl çalıştığını tahmin edebiliriz. Aslında bugüne kadar; hücrenin nasıl enerji ürettiğini, nasıl bölündüğünü, DNA’nın nasıl kendini kopyaladığını, nasıl onardığını, RNA ve proteinlerin nasıl yapıldığını, hücrelerin nasıl yaşlandığını, nasıl öldüğünü, hücre içi yapıların dinamiklerini, işlevlerini, yapılarını ve daha birçok hücre içi süreci ilk kez maya ile yapılan çalışmalardan öğrendik.^[2]Nielsen J. Yeast Systems Biology: Model Organism and Cell Factory. Biotechnol J. 2019;14(9):e1800421. Epub 2019/03/30. doi: 10.1002/biot.201800421. PubMed PMID: 30925027.

Sarto-Jackson I, Tomaska L. How to bake a brain: yeast as a model neuron. Curr Genet. 2016;62(2):347-70. Epub 2016/01/20. doi: 10.1007/s00294-015-0554-2. PubMed PMID: 26782173.

Duina AA, Miller ME, Keeney JB. Budding yeast for budding geneticists: a primer on the Saccharomyces cerevisiae model system. Genetics. 2014;197(1):33-48. Epub 2014/05/09. doi: 10.1534/genetics.114.163188. PubMed PMID: 24807111; PubMed Central PMCID: PMCPMC4012490.

Denoth Lippuner A, Julou T, Barral Y. Budding yeast as a model organism to study the effects of age. FEMS Microbiol Rev. 2014;38(2):300-25. Epub 2014/02/04. doi: 10.1111/1574-6976.12060. PubMed PMID: 24484434.

Botstein D, Fink GR. Yeast: an experimental organism for 21st Century biology. Genetics. 2011;189(3):695-704. Epub 2011/11/16. doi: 10.1534/genetics.111.130765. PubMed PMID: 22084421; PubMed Central PMCID: PMCPMC3213361.

Peki mayayı bu kadar özel yapan ne? Neden doğrudan insan hücreleriyle çalışmıyoruz?

Mayayı çok kısa sürede ve kolay bir şekilde çoğaltıp saklayabiliyoruz

Ortalama bir insan hücresi 24 saatte bir bölünürken, ortalama bir maya hücresi 1,5 saatte bölünür. Üstelik, maya hücrelerini laboratuvar ortamında çoğaltmak, insan hücrelerine göre çok daha ekonomik. Maya hücreleri tek hücreli organizmalar oldukları için, doğadaki başlıca amaçları çoğalmak. Yeterince besinleri olduğu müddetçe, maya hücreleri çoğalır.

Fakat, insan hücreleri öyle değil. İnsan hücrelerinin temel amacı hücrenin çoğalmasından ziyade, insan vücudunun sağlıklı olarak yaşamasıdır. Yetişkin insan vücudundaki birçok hücre aslında bölünmez, bölünenler ise bunu yapabilmek için bölünme sinyallerine ihtiyaç duyar. Laboratuvar ortamında da onlara, bu bölünme sinyallerini vermek gerekir. Bu sinyaller varlığında bile, insan hücreleri yaklaşık 50 kere bölünebilir ve sonrasında ölür.^[3]Rubin H. The disparity between human cell senescence in vitro and lifelong replication in vivo. Nat Biotechnol. 2002;20(7):675-81. Epub 2002/06/29. doi: 10.1038/nbt0702-675. PubMed PMID: 12089551. Bunun başlıca nedeni hücrelerin DNA’sının her bölünme sonrasında kısalmasıdır. Aslında DNA’nın bir miktar kısalması bilgi kaybına neden olmaz, çünkü düz DNA zincirlerinin uçlarında bulunan telomer denen özel bir bölge hayati işlevleri tanımlayan bilgiler içermez. Fakat, telomerlerin belli bir eşiğin altına kadar kısalması hücrenin devamlılığı için kritik sorunlar oluşturur.  Yani normal insan hücrelerini laboratuvar ortamında çalışmak oldukça meşakkatli bir iş. Başka bir yol, normal hücreler yerine ölümsüzleşmiş ya da ölümsüzleştirilmiş insan hücrelerini laboratuvarda büyütmek. Fakat bu hücrelerin de pek sağlıklı hücreler olduğu söylenemez.

Maya hücrelerinde ise durum farklı. Maya hücreleri telomer bölgelerini uzatmak suretiyle DNA uçlarının kısalmasını önleyen bir protein üretiyor. Yani normal bir maya hücresi, yeterli besin ve hücre yoğunluğu korunduğu müddetçe bölünebilir. Her bölünme sonrasında genç bir yavru hücre oluşacağı için, sürekli çoğalabilen bir hücre kültürü elde edilebilir. Bu nedenle maya hücrelerini laboratuvar ortamında sonsuza kadar saklamak ve çoğaltmak mümkün.

Maya ile gen düzenleme çok daha kolay

Maya hücrelerini özel yapan bir başka neden ise maya hücresinde gen düzenlemenin (gen ekleme, çıkarma veya değiştirme) insan hücrelerine göre çok daha kolay oluşu.

Bunun başlıca iki nedeni var.

• Birincisi, maya DNA’sının kendine benzer DNA’larla birleşme (homolog rekombinasyon) ihtimalinin çok yüksek olması;^[4]Eckert-Boulet N, Rothstein R, Lisby M. Cell biology of homologous recombination in yeast. Methods in molecular biology. 2011;745:523-36. Epub 2011/06/11. doi: 10.1007/978-1-61779-129-1_30. PubMed PMID: 21660714; PubMed Central PMCID: PMCPMC3968689.
  Hücreler DNA tamiri için ya da mayoz bölünmede çeşitliliği arttırmak için homolog rekombinasyon adı verilen bir şey yaparlar. Teknik detayına girmeyelim ama önemli olan benzer mekanizma, hücredeki genleri değiştirmek için hücre biyologlarının işine yarıyor. Hücreye dışarıdan verilen DNA ile hücrenin DNA’sının birleşme ihtimali rekombinasyon hızı arttıkça artıyor. Yani, mayadaki yüksek rekombinasyon hızı burada bir avantaj sağlıyor.

• İkinci temel neden ise, maya hücrelerinin hem haploit hem diploit olarak yaşayabiliyor olması.
  İnsan hücreleri (üreme hücreleri sperm ve yumurta dışında) diploitdir. Diploit olması demek, hücrelerimizde her bir DNA molekülünden (kromozom) ikişer tane olması demek. Bu moleküllerden birisi annemizden diğeri babamızdan geliyor. Haploit maya hücrelerinde ise her bir DNA molekülünden sadece bir tane var. Bu gen mühendisliği için çok büyük bir avantaj. Örneğin bir geni hücreden silmek istiyorsunuz. Haploit hücrede o genden sadece bir tane olduğu için, silme işleminin bir kere gerçekleşmesi yeterli.  Diploit hücrede ise her iki geni de ortadan kaldırmak gerekli. Gen silmek yerine genleri değiştirmek de mümkün. Yine burada da haploitlik bir avantaj sağlıyor.

Peki gen düzenleme neden önemli? Çünkü gen düzenleme, genlerin görevini ve hücrenin işleyişini anlayabilmemiz için çok önemli bir yöntem. Genetik bilimciler hücre hakkında bildiklerini gen düzenlemeyle ediniyor.

Genetikçi nasıl öğrenir?

Genetik biliminin hücre içi mekanizmaları öğrenme yaklaşımını, yine hücreyi bir fabrika olarak hayal ederek anlayabiliriz. Hatırlayalım, fabrikada bütün işi yapan işçiler yani proteinlerdi.  Diyelim ki hücre her gün yüzlerce arabanın üretildiği bir araba fabrikası olsun.

Fabrikanın arabaları nasıl ürettiğini bir genetikçi yaklaşımı ile oldukça hızlı bir şekilde çözebiliriz. Yapmamız gereken, her gün fabrikaya giren bir işçinin  ellerini bağlamak.^[5]Tim Stephens, The Geneticist & the Biochemist, https://review.ucsc.edu/spring04/twoversions.html Diyelim, sabah bir işçinin ellerini bağladınız ve gün sonunda arabaların yan camlarının olmadığını gördünüz. Bu deneyden çıkan iki sonuç var. Bunlardan birincisi, ellerini bağladığınız işçinin, yan camların takılmasıyla ilgili önemli bir görevi olduğu. İkincisi ise, diğer camların yan camlardan bağımsız bir mekanizma ile takıldığı.

İkinci gün, başka bir işçinin ellerini bağladığınızda arabaların direksiyonunun olmadığını gördünüz. Üstüne üstlük, gördünüz ki bu arabalar sadece düz bir çizgi üzerinde hareket edebiliyorlar. Bu deneyin sonucunda da ikinci işçinin görevini öğrendiniz ve  direksiyonun arabanın yön değiştirmesi için gerekli olduğunu anladınız. Üçüncü gün bir başka işçinin ellerini bağladınız ve sonucunda fabrikadan çıkarılan arabalar hiç hareket edemedi. Sorun nerede diye bakarken gördünüz ki, arabanın ön kapağının içindeki büyük metal parça eksik. Bu büyük metal parçanın arabanın hareketini sağladığı bilgisine bu deneyin sonucunda ulaşabilirsiniz.

Başka başka işçilerin ellerini bağlayarak, bu şekilde birçok bilgiyi edinebilirsiniz.^[6]Tim Stephens, The Geneticist & the Biochemist, https://review.ucsc.edu/spring04/twoversions.html Bazen tek bir işçinin ellerini bağlamak üretilen arabada hiçbir değişikliğe neden olmayabilir. Belki bir işçinin yerine bakabilecek başka işçiler de vardır. Bu durumda, benzer deneyleri bir kerede iki işçinin ellerini bağlayarak da yapabilir ve edindiğiniz bilgilere yenilerini ekleyebilirsiniz.

Hücre içindeki işçilerin (proteinler) ellerini nasıl bağlarız? Bunu, o proteini kodlayan DNA parçasını (gen) hücreden çıkararak ya da değiştirerek yapabiliriz. İşte bunun gibi genetik modifikasyonların kolayca yapılabilmesi, ekmek mayasını favori organizmalar arasında üst sıraya taşıyor.

Maya biyokimyacılar için de çok elverişli

Ekmek mayasını kısa sürede ve ekonomik şekilde laboratuvarda büyütebiliyor olmamız, mayayı biyokimyasal çalışmalar için de popüler hale getiriyor. Biyokimya, hele de genetik yaklaşıma ek olarak yapılırsa, hücreyi tam anlamı ile anlayabilmemiz için çok önemli.

Biyokimyacı nasıl öğrenir?

Peki biyokimyasal yaklaşımlarla neyi, nasıl öğrenebiliriz? Gelin, yine araba fabrikası örneğine geri dönelim. Bir biyokimyacı olsaydınız örneğin direksiyon simidini söker, parçalarına ayırır ve direksiyon simidinin hangi maddelerden yapıldığını analiz ederdiniz.^[7]Tim Stephens, The Geneticist & the Biochemist, https://review.ucsc.edu/spring04/twoversions.html Direksiyonun başka hangi parçalarla temas ettiğini öğrenirdiniz. Örneğin direksiyon milini bulur ve onun neyle temas ettiğine bakardınız. Bu şekilde tekerleğe kadar gelebilirdiniz. Birçok meşakkatli deney sonucunda direksiyonun tam olarak nasıl arabaya yön verdiğini öğrenebilirdiniz.

Başka bir örnek, genetikçi motoru yapan işçiyi (proteini) ortadan kaldırıp motorun arabanın hareketi için önemli olduğunu öğrenirken, biyokimyacı yapacağı deneylerle, motorun tam olarak nasıl işlediğini öğrenebilir.

Gördüğünüz gibi biyokimyacının bu analizleri yapabilmesi için çokça malzemeye ihtiyacı var. Bu nedenle kısa sürede ve kolayca büyüyen ekmek mayası  biyokimyacılar için de gözde bir model organizma olagelmiş.

Sonuç olarak genetik ve biyokimya bilimi omuz omuza çalışarak, bir hücrenin içindeki mekanizmaları gün ışığına çıkarabilir. Ekmek mayası, her iki bilim dalı için de büyük avantajlar sağlıyor.  Bu nedenle, hücrenin yapısı ve nasıl işlediğine dair birçok bilgiyi bugüne kadar ekmek mayasından öğrenmiş olmamız çok şaşırtıcı değil. Tabi ki, ekmek mayası kadar özel ve şaşırtıcı başka model organizmalardan da çok şey öğrendik. Örneğin; kurtçuklardan, sirke sineklerinden ve kurbağalardan. Onlardan öğrendiklerimiz de başka bir yazının konusu olsun.

Ayşe Koca Çaydaşı
Koç Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öğretim üyesi
BAGEP 2019

Bu eser Creative Commons Atıf-GayriTicari 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır. İçerik kullanım koşulları için tıklayınız.