Neden migren gibi bir sorunumuz var?

Görsel: Evren Erdener (CC-BY-SA) (Wikimedia Commons'daki görselden adapte edilmiştir https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Human_evolution.svg)

Baş ağrısından öte, beynin evrimsel gelişimi ve fonksiyonu için bir anahtar

İnsanlık tarihi kadar eski bir sorun migren; 6000 yıl öncesine kadar giden yazılı kaynaklarda bunun izlerini ve ilk çözüm arayışlarını görüyoruz [1]. Türkiye’de her beş insandan biri migrenli olduğuna göre ya bu yazının okuyucusunda ya da yakın ailesinden veya arkadaşlarından birinde migren büyük olasılıkla var. Yani hepimiz migren ataklarının ne kadar rahatsız edici olduğu, kişinin birkaç gününü neredeyse işlevsiz hale getirdiğini çok iyi biliyoruz.

Migren nedir?

Migren denildiği zaman, çoğumuzun aklına ilk olarak baş ağrısı gelse de migren hastaları ataklar sırasında baş ağrısının dışında birçok belirtiden şikayetçidir. Şiddetli, zonklayıcı, genellikle de başın bir tarafında hakim olan baş ağrısı sıklıkla görülmekle birlikte, migren ataklarının bazılarının baş ağrısız da olabildiğini biliyoruz.

Baş ağrısına eşlik eden sorunlar arasında bulantı, kusma, ışığa, sese ve kokulara aşırı hassasiyet başta gelir. Atağın kendisi ortaya çıkmadan günler önce uyku sorunları, dikkat dağınıklığı ve konsantrasyon güçlüğü, huy değişiklikleri kendini gösterebilir. Atak bittikten sonra birkaç gün daha bu tür belirtiler devam edebilir. Bunların da ötesinde, migrenlilerin yaklaşık üçte birinde, atak başlamadan kısa bir süre önce aura adı verilen geçici nörolojik bozukluklar görülür. Aura sırasında 5 dakikadan 1 saate kadar uzayan süreler boyunca hastalar parıltılı, ışıklı tuhaf geometrik şekiller görür ve bu sırada görmeleri bulanıklaşır, hatta bazen tam görme kaybı derecesine bile yaklaşabilir.

Bazı durumlarda vücudun bir tarafında yayılan bir iğnelenme, karıncalanma ve uyuşma hissi, bazen tek taraflı kuvvet kaybı, bazen de dengesizlik ve baş dönmesine varabilen korkutucu belirtiler yaşayabilirler. Öyle ki birçok migren hastası bu belirtileri ilk defa yaşadıklarında ‘inme geçirdikleri’, ‘beyinlerinde tümör olduğu’ endişesiyle acil servislere başvururlar. Ancak bu belirtiler beyinde kortikal yayılan depolarizasyon adlı geçici bir fonksiyon bozukluğu sonucunda ortaya çıkar ve normal olarak hasar bırakmadan iyileşir. Bu nörolojik belirtileri de sıklıkla 1 saat içerisinde migren atağının kendisi takip eder.

Migrenin sadece belirtilerine baktığımızda bile, baş ağrısından çok öte, beynin fonksiyonlarının yaygın olarak bozulduğu bir sorun olduğunu anlıyoruz. Gerçekten de migren, halen tam olarak anlaşılamamış, karmaşık ve son derece gizemli bir nörolojik problem. Öte yandan, bugün bilimsel çalışmalar sayesinde biliyoruz ki, çoğumuzun kabusu migren, aslında beynin nasıl çalıştığı ve evrimsel gelişimi konularının aydınlatılması için bize ilginç fırsatlar sunuyor.

Migren, mümkün olduğunca basite indirgersek, baş bölgesinin ağrı sisteminin anormal aktivasyonu olarak düşünülebilir.

Ağrının yaşamsal işlevi

Normalde ağrı duyusu, vücudun karşılaştığı travma, hücresel hasar, mikroorganizmaların varlığı, iltihaplanma gibi durumlarda, aslında vücudu tehlikelere karşı uyarmak ve zararlı olan bir davranıştan kaçınmayı sağlamak için evrimleşmiş, yaşamsal öneme sahip bir fonksiyondur. Bu mekanizmanın baş bölgesi için özel bir öneme sahip olduğunu tahmin etmek zor değil; çünkü kafatasının içinde beyin gibi son derece değerli bir organın korunması söz konusu ve zamanında uzaklaştırılmayan tehditler geri dönüşü imkansız hasarlara neden olabilir.

Bu nedenle kişinin olası tehditlerden haberdar olabilmesi için baş bölgesinin ağrı sistemi oldukça duyarlı bir şekilde gelişmiştir. Baş bölgesinin duyusunu toplayan sinirler arasında trigeminal sinir başta gelir. Trigeminal sinir uçları beyindeki ve beyin zarlarındaki damarların etrafında sarılıdır; bu sinir uçları ve damarları içeren ortak sisteme trigeminovasküler sistem adı verilir. Migrende işte bu trigeminovasküler sistem gereğinden fazla aktive olur ve tepki vermemesi gereken uyarılara tepki vermeye başlar, bir anlamda duyarlılaşır. Bunu migreni olan okuyucular, her nabız atımıyla şiddetlenen baş ağrılarını düşündüklerinde, adeta bütün beyin damarlarını hissetmeleri nedeniyle daha iyi anlayacaklardır.

Migren atağı şiddetlendikçe ortaya çıkabilen baş ve boyun bölgesinde dokunma ve aşırı hassasiyet de aslında dokunmayla aktifleşmemesi gereken ağrı sisteminin anormal duyarlılaşmasına bağlıdır. Hatta bu rahatsızlık bazen sadece baş-boyun bölgesinde değil, tüm vücutta görülür, örneğin yatak çarşafları rahatsız etmeye başlar.

Trigeminovasküler sistem aynı zamanda otonom fonksiyonlardan ve duygusal yanıtlardan sorumlu beyin sapı, hipotalamus ve amigdala gibi beyin bölgeleriyle yakın ilişkili olduğu için atak sırasında yaşanan fonksiyon bozuklukları sadece ağrı sistemi ile sınırlı kalmaz. Migrenlilerin iç organlarıyla veya kalpleri ile bir sorun yaşadıklarını düşünmeleri, mide-bağırsak sorunları yaşamaları, ataklar sırasında yoğun duygusal değişkenlikler yaşamaları da bu yüzdendir.

Migrenlilerin beyninde, dış ortamdaki uyarılara karşı, özellikle trigeminal sisteme yönelik duyu girdilerinde olağan dışı bir hassasiyet mevcut. Migrenlilerin genel olarak ağrı eşiklerinin daha düşük olduğu [2] ve tekrarlayan duyusal uyarılara alışmalarının daha zor olduğu [3] da biliniyor. Örneğin günlük hayatta saat tıkırtısı gibi tekrarlayan bir sesin rahatsız ediciliği sürekli devam etmez. Beklenen, kişinin etraftan sürekli gelen sesleri filtreleyerek dikkatini sadece yeni ve kayda değer uyaranlara yönlendirebilmesidir.

Migrenlilerin tekrarlayan duyusal uyarılara alışma zorluğu, tekrarlayan sesin rahatsız ediciliğinin sürekli devam etmesi olarak kendisini gösterebilir.

Peki neden herhangi bir travma, hücresel hasar veya enfeksiyon gibi bir durum olmamasına rağmen başın ağrı sistemi kendiliğinden aktive oluyor? Bu durumu neden başka bir yerde, örneğin kollarımızda görmüyoruz?

Kolumuz ağrıyorsa ya kaslarımız zorlanmıştır ya üzerine düşmüşüzdür ya bir sinir sıkışması, dolaşım bozukluğu veya yansıyan ağrı olarak kalp-damar sorunumuz vardır. Kolumuzda ya da vücudun başka herhangi bir yerinde migren türü bir olay gözlemiyoruz. Migrende baş bölgesinde ne oluyor ki durup dururken ağrı sistemi devreye giriyor?

Güncel araştırmalar gösteriyor ki bu ataklar da aslında sebepsiz değil, ama mekanizmaları beynin karmaşık biyolojisinden ve fonksiyonel derinliklerinden kaynaklandığı için yeni yeni anlamaya başlıyoruz.

Beynin kollayıcıları

Beyin diğer organlarımıza göre son derece karmaşık fonksiyonlar yürüten, dünyayı algılamamızı ve ona tepki vermemizi sağlayan, kişiliğimizi oluşturan, bizi biz yapan bir yapı.

Beyinde bulunan milyarlarca sinir hücresi, yani nöronlar, aralarındaki trilyonlarca bağlantıyı sürekli uygun düzenle ateşleyerek sinyallerin işlenmesini sağlar. Nöronların yanı sıra astrosit adı verilen yardımcı hücreler de bu süreçte önemli fonksiyonlar üstlenir. Örneğin astrositlerin önemli bir görevi, nöronların yüksek metabolik ihtiyaçlarına destek vermektir. Nöronlar fonksiyonlarını yürütebilmek için sürekli ve yeterli enerji kaynağına, yani glikoz ve oksijene ihtiyaç duyarlar. Bu da yoğun ve kesintisiz kan dolaşımı tarafından sağlanır. Kan dolaşımından nöronlara glikozun ulaştırılması sürecinde astrositlerin fonksiyonu çok önemlidir; bu hücreler ayrıca ortamdaki potasyum gibi iyonların miktarını nöronların çalışabilmesi için en uygun düzeyde tutmak için çalışırlar. Nöronların metabolik ihtiyaçlarının yeterince karşılanmaması durumunda nöronlar en azından geçici olarak faaliyetlerini tam yürütemez. Veya belli nöron grupları aşırı aktive olup sağlanabilenden çok daha fazla enerjiye ihtiyaç duyarlarsa da bir çeşit arz-talep dengesizliği ortaya çıkar. Bu tür metabolik uyumsuzluklar, nöronlarda bir çeşit strese neden olur [4]. Aura sırasındaki kortikal yayılan depolarizasyon beyinde kan dolaşımını da etkileyen çok şiddetli bir aktivasyon dalgası oluşturarak güçlü bir metabolik stres meydana getirir. Günlük hayatta daha sık yaşanabilecek bir durum olan, aşırı uykusuzluk veya öğünlerin atlanması gibi durumlarda astrositlerin içindeki glikojen rezervleri azalır ve nöronlara glikoz desteği yeterince gerçekleştirilemez ve nöronların etrafındaki potasyum yeterince iyi kontrol edilemeyebilir [5].

İşte bu tür metabolik stres durumlarında nöronlar, hücre zarlarında bulunan panneksin adı verilen özel bir kanalı açarlar ve hücre içi-dışı arasında bir madde alışverişi olur[6]. Bu kanalların açılması, hücrede bir çeşit alarm sistemini devreye sokan bir düğmeye basılması gibi düşünülebilir. Sonrasında nöronlar sanki ortamda bir hücresel hasar varmış veya bir enfeksiyon etkeni varmış gibi çeşitli molekülleri salmaya başlarlar. Örneğin bu moleküller arasında, hastalandığımızda ateşimizin yükselmesine neden olan interlökin-1-Beta da bulunur. Bu yüzden migren sırasında sadece bir baş ağrısı değil, kişinin kendini kötü hissetmesine neden olan tam bir hastalık hali görülür. İşte migrende ağrıyı başlatan süreç, nöronların yaşadığı metabolik stres nedeniyle alarm yanıtını devreye sokmaları ve bunun, salınan moleküller nedeniyle ağrı lifleri tarafından algılanmasıdır. Amacı da metabolik dengesizlik daha da büyüyerek hücrelerde geri dönüşümsüz hasara neden olmadan önce, erken aşamada önlemlerin alınabilmesini sağlamaktır.

Yani anlıyoruz ki migren, beynin karmaşık fonksiyonlarını yürütmesi sırasında; bu fonksiyonları yakın zamanda tehlikeye sokabilecek bir metabolik düzensizliğin ilk işaretlerinin alınması durumunda, kişiyi haberdar etmek için ikaz vermesi, zararlı uyaranın ortadan kaldırılmasını sağlamaya çalışmasıdır.

Migren atakları bu nedenle kişinin zor zamanlarında, öğünlerinin ve uykusunun düzensiz olduğu, psikolojik açıdan stresli olduğu, adet dönemi gibi hormonal değişikliklerin olduğu veya aşırı uyarana maruz kaldığı dönemlerde ortaya çıkıyor. Kişi atağını hissettiği zaman uyaranları azaltmaya, örneğin sessiz ve karanlık bir odaya girmeye çalışıyor, uyuyor, işini gücünü bırakıyor ve nöronların aktivitesini düzeltmesi için beynine bir fırsat tanıyor. Bu düzensizlik ve stres çözüldüğü zaman kişinin atağı da sona eriyor.

Bu durumun, evrim sırasında gelişmiş bir korunma mekanizması olması mümkün. Nöronlardaki bu alarm mekanizması sayesinde kişiler yeni ve karmaşık ortamlardan (aşırı gürültülü, uyaranların tehlikeli bir şekilde fazla olduğu) bir şekilde uzaklaşmaya çalışırlar. Baş ağrısı rahatsız edici bir durum ama belki de bu evrimsel anlamda türümüze avcılar, çevresel toksinler, belki annenin çocuklarına gelecek bir tehlikeyi daha kolay bertaraf edebilmesi ve benzeri tehditlerde kaçınmayı sağlayarak bir sağ kalım avantajı vermiştir, bu nedenle de migrene yol açan genler korunmuş ve günümüze kadar kalıtılmıştır[7].

Neden herkesin migreni yok?

Bu evrimsel olarak korunmuş, beynin temel işleyişine entegre olmuş mekanizma ise neden herkesin migreni yok? Sistem bileşenleri muhtemelen tüm insanlarda mevcut olmakla birlikte, bazı kişilerin beyinleri, duyusal uyarılara daha duyarlı olduğu veya nöronlarının metabolik ihtiyaçları daha farklı olduğu için veya sadece alarm sistemleri daha hassas olduğu için migren atakları yaşıyorlar. Sağlıklı kişiler bu alarm sisteminin varlığını normal şartlarda hissetmiyorlar. Bazı yangın alarmlarının çok hassas olup yemek pişirme sırasında aktive olması gibi, bazı insanların nöronları da en ufak bir düzensizlikte alarm sistemlerini çalıştırıyor. Alarm çalışınca verilecek trigeminovasküler aktivasyon yanıtının ne kadar şiddetli olacağı da genlerimiz ve diğer çevresel etkiler tarafından belirlenebilecek bir başka değişken. Aramızdaki bu farkların neler olduğu ve neden bazı insanların migreni oluşturan mekanizmalara daha yatkın olduğu aktif bir şekilde araştırılıyor.

İşin ilginç tarafı, bu nöronal alarm mekanizmaları sadece insana özgü değil. Fare ve sıçan gibi kemirgenlerin beyninde dahi aynı mekanizmaların işlediğini biliyoruz ve fare ve sıçan gibi deney hayvanlarında da çeşitli yöntemlerle migren atakları tetiklenebiliyor. Bugün migren ile ilgili bildiklerimizin büyük bölümü ve geliştirilen ilaçlar, bu deneysel araştırmalara dayanıyor [8].

Beynimizin hızla değişen durumlara adapte olamama stresini ve bunun giderilmesi için bir uyarı mekanizması olduğunu anlayabilsek de  bu durum günümüzün şartlarında önemli bir iş gücü kaybına ve yaşam kalitesinde düşmeye neden oluyor. Bir anlamda biyolojik evrimimiz sosyal evrimimize uymadığı için sorun yaşıyoruz. Bu nedenle de bilimsel ve tıbbi araştırmalar, migren atağının daha derin sebeplerini ortaya koymak ve bunu beynin fonksiyonlarını etkilemeden önleyebilmenin yollarını aramak için çalışmaya devam edecek.

Şefik Evren Erdener
Hacettepe Üniversitesi Nörolojik Bilimler ve Psikiyatri Enstitüsü
BAGEP 2019

Notlar/Kaynaklar:

[1] Rose FC. The history of migraine from Mesopotamian to Medieval times. Cephalalgia. 1995;15 Suppl 1:1–3.
[2] Strassman AM, Raymond SA, Burstein R. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches. Nature. 1996;384:560–4.
[3] Wang W, Schoenen J. Interictal potentiation of passive “oddball” auditory event-related potentials in migraine. Cephalalgia. 1998;18:261–5; discussion 241.
[4] Gross EC, Lisicki M, Fischer D, Sándor PS, Schoenen J. The metabolic face of migraine – from pathophysiology to treatment. Nat Rev Neurol. 2019;15:627–43.
[5] Kilic K, Karatas H, Dönmez-Demir B, Eren-Kocak E, Gursoy-Ozdemir Y, Can A, et al. Inadequate brain glycogen or sleep increases spreading depression susceptibility. Ann Neurol. 2018;83:61–73.
[6] Karatas H, Erdener SE, Gursoy-Ozdemir Y, Lule S, Eren-Koçak E, Sen ZD, et al. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels. Science. 2013;339:1092–5.
[7] Loder E. What is the evolutionary advantage of migraine? Cephalalgia. 2002;22:624–32.
[8] Erdener SE, Dalkara T. Modelling headache and migraine and its pharmacological manipulation. Br J Pharmacol. 2014;171:4575–94.