Bir ilacın size iyi gelip gelmemesi – veya ciddi yan etkilere neden olup olmaması genetik faktörlere bağlı olabilir. Farmakogenetik, ilaç etkinliğinin genetik yapıya ve dolayısıyla bireylere göre değişimini inceleyen bir bilim dalı ve bireysel tıp alanında da önemli bir araştırma konusu* [1].
Genlerimiz kısa mı yoksa uzun boylu mu, kumral mı yoksa sarışın mı olacağımızı belirlediği gibi, vücudumuzun ilaçlara vereceği yanıtı da değiştirebilir. Genler yemek tarifleri gibidir; protein molekülleri yapmak için talimatlar taşırlar. İlaçlar vücudumuzdan geçerken, binlerce proteinle etkileşime girerler. Bu moleküllerin bileşimindeki veya miktarlarındaki küçük farklılıklar, ilaçların işlerini yapma şeklini etkileyebilir [2]. Bu farklılıklar diyet, aktivite düzeyi veya bir kişinin aldığı ilaçlar nedeniyle olabileceği gibi, genlerdeki farklılıklar nedeniyle de olabilir.
Genetik değişkenlerin ilaca verilen yanıttaki farklılıklara etkisinin, ilaca bağlı olarak %20-95 arasında olacağı tahmin ediliyor [3]. İlaç yanıtını etkileyen değişkenler, ağırlıklı olarak ilaçları metabolize eden enzimleri (P450 Enzim Sistemi) kodlayan genlerde (P450 Gen Ailesi) bulunuyor. İnsanda şimdiye kadar saptanmış en az 12 P450 gen ailesi var. Saptanabilmiş gen sayısı ise 50 kadar [4],[5]. Bilim insanları, ilaç yanıtlarının genetik temelini anlayarak, hekimlerin her birey için en uygun olan ilaç ve dozları reçete etmelerini sağlamayı umuyor.
Bir ilaç ağız yoluyla veya diğer bir yolla vücuda girdikten sonra ilk olarak kan dolaşımına karışarak hedef organa ulaşır. Bu sırada da ilaç, P450 Sitokrom enzim ailesi olarak bilinen spesifik enzimler tarafından tanınır ve parçalanarak kan dolaşımından uzaklaştırılır [6]. Burada önemli olan ilacın ne kadar süre vücutta kaldığıdır. İlaç belli sürede etkisini gösterdikten sonra inaktif hale gelir ve böbrekler yoluyla idrar ile atılır. Ancak ilacın uzun süre vücutta kalması veya hızlı bir şekilde atılması istenmeyen sonuçlara yol açabilir [7]. Genetik faktörlere bağlı olarak gerçekleştiği düşünülen bu durum şu şekilde özetlenebilir.
P450 Sitokrom enzim ailesi birçok gen tarafından üretilir ve bu genlerde herhangi bir varyasyon olması durumunda ilaçları metabolize eden bu büyük enzim ailesi çok fazla veya az miktarlarda veya hiç üretilmeyebilir. Enzimin çok fazla üretildiği durumlarda ilaç çok hızlı bir şekilde metabolize edildiğinden tedavi sırasında herhangi bir etki görünmezken enzimin az miktarda üretildiği veya hiç üretilemediği durumlarda ise toksik etkiler ortaya çıkabilir. Toksik etkiler ölümcül sonuçlara dahi yol açabilir [8], [9],[3].
Örneğin, Warfarin (Kumadin) en yaygın kullanılan oral kan pıhtılaşmasını önleyici ilaçlar arasındadır. Güvenli olduğu doz aralığı dar olduğundan Warfarin kullanan hastalarda kandaki pıhtılaştırma etkisi sık sık kontrol edilir. Warfarin 12 P450 gen ailesi içerisinde yer alan iki önemli gen (CYP2C9 ve VKORC1) tarafından metabolize edilir. Ancak bu genler toplumun yaklaşık olarak %20’sinde bulunur ve bu genlerdeki varyasyonlar warfarine yanıtta duyarlılığa ve hatta iç kanamaya neden olabilir. Bu nedenle warfarin dozu ayarlanırken bu iki gende var olan varyasyonları taşıyan bireyler tespit edilir ve ona göre ilaç dozu ve uygulama sıklığının ayarlanması sağlanır [10].
İlaç metabolizması sırasında görev alan Sitokrom P450 Faz I enzim ailesi üzerinde Dünya genelinde yapılan çalışmalar bireylerin taşıdıkları genetik farklar sonucunda ilaçları yavaş, orta, hızlı ve ultra hızlı bir şekilde metabolize ettiklerini gösterdi [Tablo 1.]. Örneğin ilaç metabolizması açısından bireyler arası farklılığı ortaya çıkaran en önemli sitokromlardan biri olan CYP2D6 enziminin üretilmesini sağlayan gen, Kafkas popülasyonunun % 10’unda yok [11],[5]. Türkiye nüfusunda bu oran % 3.4-3.8, Asya’da %1-2 [12],[5]. CYP2D6, klinikte yaygın olarak kullanılan ilaçların neredeyse % 25’inin metabolizmasında rol oynuyor. Bu enzimin yokluğunda bu ilaçlar çok yavaş metabolize oluyor. Bu oranlar bu gruplarda ilaç kombinasyonlarına duyarlılığın önemli bir bölümünü açıklayabilir. Bu şekilde ilaçları metabolize eden enzimleri üreten genlerdeki varyasyonların genotiplemesi yapılarak sınıflandırma yapılıyor ve ilaç dozu ayarlanarak ilacın doğru miktarda kan dolaşımında kalması ve istenilen etkiyi göstermesi sağlanıyor [8].
Farmakogenetik belirteçlerin reçeteye dahil edilmesi için henüz erken ve daha fazla araştırma yapılmasına ihtiyaç var, yine de bu araştırma alanının hastanın ilaca vereceği yanıtın iyileştirilmesi konusunda önemli katkı sağlayacağı düşünülüyor.
Genetik faktörlerin ilaç metabolizması üzerindeki etkisi farklı coğrafi-etnik gruplarda da farklılık gösterdiği unutulmamalı. Bu nedenle farklı toplumların farmakogenomik profillendirme çalışmaları ile daha etkin sonuçlar alınacağı ümit ediliyor.
Arta Fejzullahu
(Marmara Üniversitesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik AD)
*“Bireysel Tıp” alanında en çok çalışılan uygulama araştırmaları arasında; ortak hastalıkların genetik temelinin tespit edilmesi, genlerin çevre ile nasıl bir etkileşim göstererek insan hastalıklarına neden oldukları ve sonrasında daha etkili bir ilaç tedavisi geliştirmek amacıyla hedefe yönelik tedavi ile farmakogenetik belirteçlerin kullanılmaları sayılabilir.
Kaynaklar
[1] Scott, S. A. (2011). Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics. Genetics in Medicine,13(12), 987-995. doi:10.1097/gim.0b013e318238b38c.
[2] Kruglyak, L., & Nickerson, D. A. (2001). Variation is the spice of life. Nature Genetics, 27(3), 234-236. doi:10.1038/85776
[3] Mukerjee, G., Huston, A., Kabakchiev, B., Piquette-Miller, M., van Schaik, R., & Dorfman, R. (2018). User considerations in assessing pharmacogenomic tests and their clinical support tools. NPJ genomic medicine, 3, 26. doi:10.1038/s41525-018-0065-4
[4] Nebert, D. W., Wikvall, K., & Miller, W. L. (2013). Human cytochromes P450 in health and disease. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 368(1612), 20120431. doi:10.1098/rstb.2012.0431
[5] Yuksel N. (2001). Sitokrom P450 Enzim Sistemi ve İlaç Etkileşmeleri. Klinik Psikiyatri, Ek 1:5-16
[6] McDonnell, A. M., & Dang, C. H. (2013). Basic review of the cytochrome p450 system. Journal of the advanced practitioner in oncology, 4(4), 263–268.
[7] Sim, S. C., & Ingelman-Sundberg, M. (2010). The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature website: A peer-reviewed database of CYP variants and their associated effects. Human Genomics,4(4), 278. doi:10.1186/1479-7364-4-4-278.
[8] Genetiks. (n.d.). Farmakogenetik. Retrieved from http://www.farmakogenetik.com/
[9] Mroziewicz, M., & Tyndale, R. F. (2010). Pharmacogenetics: a tool for identifying genetic factors in drug dependence and response to treatment. Addiction science & clinical practice, 5(2), 17–29.
[10] Daly, A. K. (2017). Pharmacogenetics: A general review on progress to date. British Medical Bulletin,1-15. doi:10.1093/bmb/ldx035
[11] van Schaik R. H. (2008). 6. Dose Adjustments Based on Pharmacogenetics of CYP450 Enzymes. EJIFCC, 19(1), 42–47.
[12] Taskin, B., Percin, F. E., & Ergun, M. A. (2016). Investigation of CYP2D6 Gene Polymorphisms in Turkish Population. Psychopharmacology bulletin, 46(1), 67–72.
