Antibiyotik direncinden neden korkmalıyız?

Shutterstock

En son ne zaman antibiyotik kullandınız? Evinizde bir veya daha fazla kutu antibiyotik var mı? Çocuğunuz hasta olduğunda doktora sormadan antibiyotik verdiğiniz oldu mu? Antibakteriyel sabunları, antibakteriyel çorapları, antibakteriyel araba koltuklarını tercih ediyor musunuz?

Bu tür alelade sorular aslında büyük bir toplumsal tehditle yakından ilgililer. Bilinçsiz kullanılan antibiyotikler düpedüz insanlığın geleceğini tehlikeye atıyor. Fakat antibiyotik nedir, ne etkisi vardır, antibiyotik direnci nasıl bir tehdit gibi soruların cevaplarına en çok internette, bazı doktorların çıktığı televizyon programlarında, gazetelerin haftasonu eklerinde ve reklamlarda rastlıyoruz.  Ne yazık ki bu kaynakların güvenilirliklerinden her zaman emin olmak mümkün değil.

Aslında çoğu doktor, halk sağlığı uzmanı, sağlık bakanlıkları, dünya sağlık örgütleri bas bas bağırıyor: Antibiyotik ilaçlar grip ve soğuk algınlığı gibi virütik hastalıkları iyileştirmez! Sık sık elinizi sabunla yıkayın çünkü bütün mikroplar (bakteri, virüs farketmez) sabun köpüğünde hapsolur, suyla beraber lavabonun giderinden kayıp uzaklaşır.  Ancak doktorunuz hastalığınızın bakteriden kaynaklandığından eminse verilen dozda kullanın, asla yarım bırakmayın. Tarım ve hayvancılıkla uğraşıyorsanız hijyen ve gereksiz antibiyotik kullanımı konusunda hassas olun. Bütün bunlar son derece önemli çünkü 2014 tahminlerine göre işe yaramaz hale gelen antibiyotikler yüzünden AB ülkelerinde yılda 25 bin, Tayland’da 38 binin üzerinde, ABD’de 23 binin üzerinde kişi, Hindistan’da 58 bin bebek ölüyor.[1] Bu hepimizin başına gelebilecek kadar yakın bir tehdit, yarın öbür gün basit bir enfeksiyon geçirip tedavi edecek antibiyotik bulunamadığı için hastanede ölebiliriz.

Antibiyotik ilaçların reçetesiz satışı Türkiye’de Aralık 2014’te yasaklandı.[2] Ondan birkaç yıl öncesine kadar isteyen herkes istediği kadar alabiliyor, isteyince yarıda bırakabiliyor, eşe dosta ikram edebiliyordu. Bu durum Türkiye’yi Avrupa ülkeleri arasında en fazla antibiyotik tüketen ülkeler arasına sokmuştu.  Ne güzel işte artık iyileştik demeyin çünkü problem daha yeni başlıyor. Kontrolsüz ve gereğinden fazla antibiyotik kullanımı toplum sağlığı açısından çok tehlikeli. Kısaca bakterilerin gittikçe daha farklı antibiyotiklere direnç kazanmasına yol açıyor ama bu cevabı tam olarak anlamak için biraz bakteriyi ve ilacı tanımak, ikisinin nasıl bir araya geldiğini, bir araya gelince ne olduğunu moleküler düzeyde anlamak gerekiyor.

Carbapenem antibiyotikleri, (Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae gibi) Enterobacteriaceae bakterileri ailesine mensup bakterileri öldürür. Dirençli bakterilerdeki carbapenemaz enzimi, antibiyotiğin etkisini yokeder. Avrupa Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi’ne (ECDC) ait görsel, Türkiye’de carbapenemaz enzimine sahip dirençli bakterilerin endemik bir hale geldiğini gösteriyor. (Görseldeki verilerin, ulusal verilere dayandığı ECDC tarafından doğrulanmadığı notu düşülmüş.)

Mikrop Nedir? Antibiyotikler hangi mikropları öldürür?

Metrenin milyonda biri boyutundaki organizmalara mikrop deniyor. Beş çeşit mikrop var: Bakteriler, virüsler bir de günlük hayatta adlarını daha az duyduğumuz protozoa, mantarlar ve arkea. Antibiyotikler ise birer organizma değil, çoğu mikroptan en az bin kat daha küçük moleküller. Bu minik moleküller, mikroplara yanaşıyor, tutunuyor, yaşam fonksiyonlarını bozuyor ve öldürüyorlar. Antibiyotik moleküller, en çok bakterileri (nadiren de protozoa ve mantarları) öldürüyorlar. Virüsleri ise asla ve asla yok edemiyorlar.

Antibiyotik ilaçların bir bakteriye nasıl tutunduğunu gözümüzde canlandırabilmek için bakterileri biraz tanımak gerek. Bölünerek çoğalan bakterilerin insanlara göre daha çeşitli şekilleri var. Kuyruklu, yuvarlak, çubuk şeklinde vb. Hepsinin ortak özelliği bir duvar içinde korunan tek bir hücreden oluşmaları. Bu hücrenin içinde DNA ve çeşitli görevleri olan proteinler bulunuyor.

Bölünen bakterinin yapısına dair bütün bilgiler, bakterinin DNA’sında yazılı. Bölünme sırasında önce DNA’nın bir kopyası oluşuyor, geri kalan her şey oradaki tarife göre yeni baştan yapılıyor. DNA kopyalanması sırasında tek bir harf hatası bile olsa buna mutasyon deniyor. (DNA gerçek anlamda harflerden oluşmuyor elbette ama kolaylık olsun diye onu oluşturan her bir modüler parçacık için bir harf sembol kullanıyoruz.) Mutasyon önemli, çünkü çeşitliliğe neden oluyor. Eğer mutasyonla tesadüfen ortaya çıkan yeni bir çeşit bakteri, ortam koşullarına eskisinden daha iyi uyum sağlayabilirse doğal olarak diğerlerine göre daha iyi çoğalabiliyor, daha tanıdık ismiyle doğal seçilime uğruyor.

Örneğin bir bakteri, mutasyon sonucu belirli bir antibiyotiğe karşı dirençli hale gelirse, o antibiyotik artık o bakteriye etki edemiyor. İlaca hala duyarlı olan bakteriler ilacın varlığında şartlara uyum sağlayamayıp zamanla yok oluyor, fakat dirençli bakteriler antibiyotikten etkilenmeyip çoğalmaya devam ediyor ve yeni popülasyonu oluşturuyor.  Böylece eskiden ilaca duyarlı olan bakteri popülasyonu ilaca dirençli hale geliyor. Bu dönüşüme evrim deniyor.

Dünyada her yer ve her şey böyle kocaman bakteri örtüleriyle yani mikroskobik bir yaşamla (diğer bir deyişle mikrobiyomla) kaplı. Ortamdaki bakteri, şartlar uygun olduğu zaman birim zamanda belli bir miktar yeni bakteri oluşturuyor, bir yandan belli bir miktar bakteri de ölüyor. Sayılara bakıldığında popülasyonun başlarda aşağı yukarı ikinin katları olarak arttığı görülüyor. Ta ki ortamda yer kalmayana, yiyecek sıkıntısı baş gösterene kadar. Koşullar kötüleştikçe büyüme hızı yavaşlıyor ve taşıma kapasitesi denen bir noktada duruyor.[3]

Antibiyotiğin keşfi

Antibiyotik ilaçların bulunma hikayesi bir tesadüfe dayanıyor. Alexander Fleming, 1928’de bir gün tembellik ediyor laboratuvar bulaşıklarını yıkamadan bırakıyor. Birkaç gün geçiyor tekrar geldiğinde bir de bakıyor ki bazı deney kapları küflenmiş, küflü taraflarda bakteri tabakası oluşmamış. Sonra fark ediliyor ki bakterileri yaşatmayan aslında küfün ürettiği penisilin maddesi. O günden sonra laboratuvarlarda özenle büyütülen küflerden toplanan penisilin şişelere dolduruluyor. Ne zaman ki bir hasta bakteriden enfeksiyon kapsa, hop bir doz penisilin veriliyor; bakteri makteri kalmıyor, hasta iyileşiyor. Penisilin insan hayatının seyrini değiştiren bir devrim. Hele de hemen savaş sonrasına denk geldiği ve yaralanan binlerce askerin enfeksiyondan ölmesini önlediği için. Tabii akabinde bilim dünyası hemen harekete geçiyor ve onlarca antibiyotik molekül daha bulunuyor veya yapılıyor. Hangisinin hangi bakterileri, ne dozda öldürdüğü tespit ediliyor ve bütün bunlar antibiyotik ilaçlar adıyla hastane ve eczanelerin raflarında yerlerini alıyorlar. Antibiyotik devrimi sayesinde insan hayatı ortalama 47 yıldan 70 küsür yıla çıkıyor.[4]

Nasıl çalışıyor bu antibiyotikler?

Antibiyotik moleküller iki yöntemle çalışıyor : Ya bakterinin yaşamını sürdürmesini sağlamakla görevli proteinleri bozarak bakteriyi öldürüyorlar ya da çoğalmasını engelliyorlar. Örneğin penisilin, bakterinin hücre duvarını yapan proteine bağlanıyor. Eli kolu bağlanan protein duvar yapamıyor, duvarsız kalan bakteri ölüyor. Ya da zatürre tedavisinde kullanılan gentamisin, protein yapımında kilit rolü olan ribozoma bağlanıyor. Hareket edemeyen ribozom, RNA’nın DNA’dan getirdiği tarifi okuyamıyor. Böylece yeni bakteriyi oluşturacak proteinler sentezlenemiyor ve yeni bakteri oluşamıyor.

Antibiyotik gibi ilaçların bakteri yüzeyinde veya içinde bağlandığı bir veya birden daha fazla proteinden oluşan yapılara reseptör deniyor. Star Wars filmindeki minicik uzay gemileri nasıl dev uzay üssüne yanaşıp küçücük garaj kapılarından içeri giriyorsa antibiyotik molekülleri de dev reseptöre yanaşır, sadece kendilerinin girebileceği şekildeki oyuğa girerler. Antibiyotiğin reseptöre bağlanması için birinci koşul, antibiyotiğin bu oyuğa anahtarın kilide sığdığı gibi “cuk oturması”, ikinci koşul ikisi arasında karşılıklı çekim olmasıdır. Birbirine en yakın atomlar arasındaki elektrostatik etkileşim ne kadar kuvvetliyse çekim o kadar kuvvetli olur.

Protein antibiyotik etkileşimini gösteren bir modelleme. Hücre duvarında bulunan reseptör gri renkle, reseptörün oyuğuna yerleşmiş penisilin türevi antibiyotik molekülü sarı renkte gösterilmiş. (https://www.rcsb.org/3d-view/1HVB)

Bakteriler, hayatlarına kasteden antibiyotikler karşısında elleri kolları bağlı oturmuyorlar elbette. Dört milyar yıllık varoluşları sırasında hayatta kalmak konusunda birkaç önemli şey öğrenmişler. Bunlardan birincisi çeşitlilik. Birbirine benzemeyen milyarlarca bakteri içinde bazıları hassas bünyeli, bazıları Herkül gibi dayanıklı. Herkül gibi olanlar sıcağa veya strese olduğu gibi antibiyotik ilaçlara da daha dayanıklılar. Nasıl dayanıklı olunur? Örneğin bu bakterilerde antibiyotik molekülün bağlanacağı bir reseptör olmayabilir. Ya da hücre duvarlarında, hücrenin içine sızan antibiyotik moleküllerini dışarı pompalayan özel proteinler bulunabilir. Dahası hücre içinde dolaşan antibiyotikleri bulduğunda çiğneyip yok eden özel enzimler (örn. ilk görseldeki carbapenemaz) olabilir ! Bunların hepsi birden bile olabilir. Yoksa da sonradan oluşabilir. Virüslerde bunların hiç birisi yoktur, o nedenle antibiyotikler virüslere etki edemezler. Örneğin Herkül bakteriye ait gen parçaları çeşitli yollardan hassas bir bakterinin içine sızabilir. Bu durumda hassas bakteri, dirence neden olan yeni proteinler sentezleyebilir. Ya da bölünürken mutasyona uğrar ve yavru bakterilerde antibiyotiği etkisiz kılacak özelliklerden biri veya daha fazlası ortaya çıkabilir.

Peki diyelim ki bakteriler akciğerlerimize yerleşip çoğaldılar. Doktor, antibiyotik verdi. Yuttuğumuz haptaki antibiyotik moleküller, nereye gittiklerini biliyorlar mı? Hayır. Yemek borusundan, mideye oradan da bağırsaklara geçip emiliyor, kan dolaşımına katılıyor, kan damarlarıyla vücudun her yerine dağılıyorlar. Dağılıp geçtikleri yerlerdeki bakterilerin büyük çoğunluğunu (hastalık yapsın yapmasın) yok ediyorlar. Ciğerlere ulaştıklarında nihayet hastalığa sebep olan bakterilerle karşılaşıyorlar, onları da yok ettiklerinde biz iyileşmeye başlıyoruz. Bu seyahat tamamen rastgele mi, hiçbir tahmin yapılamaz mı? Yapılır elbette, matematiksel difüzyon modelleri kullanılarak bu moleküllerin hangi hızda nerelere ulaşacağı hakkında fikir sahibi olunabilir.[5] İlaç geliştirilirken bu hesaplamalardan faydalanarak doz ayarlaması yapılır. Doktorumuz da reçete yazarken doz ayarlamasını hesaba katar.

Bakteriler, doğadaki yabani otlar gibi. Bizi rahatsız edenler dışındakilerin birçoğunun varlıklarından bile haberdar değiliz. Bu bakterilerin hepsini birden öldürmeye çalışmak, yabani ot çıkmasın diye her yeri betonla kaplamaya -farketmeden hayatı yok etmeye- benziyor. Neyse ki her şeye rağmen, betondaki çatlaklardan fışkıran otlar gibi, bakteriler de asla tamamen yok olmuyorlar. Antibiyotik ilaçlarla ve antibakteriyel ürünlerle bakterileri öldürmeye başladığımızda ilk gidenler hassas bünyeliler oluyor. Antibiyotiğin dozunu bitirmemek, hassas bakterileri ortadan kaldırıp meydanı dirençlilere bırakmak ve “Buyurun rahatça çoğalın.” demeye eşdeğer. İhtiyaç duyduğumuzda işe yarayacak antibiyotik bulmak istiyorsak, yersiz antibiyotik kullanarak bakterilerin direnç kazanmasını kolaylaştırmamalıyız. Yeni antibiyotikler geliştirilmeye çalışılsa da bu yarışta bakteriler bizden hızlılar.

Küresel antibiyotik direnci probleminin çözümü toplu bilinçlenme ve toplu harekette. Doktor, hasta, eczacı, çiftçi, hayvancı hep birlikte bakterileri tanımalı, saymalı, sevmeli, en önemlisi onlarla birlikte yaşamayı öğrenmeliyiz.

Zeynep Delen Nircan, Canan Atılgan, Zehra Sayers, Süphan Bakkal
Sabancı Üniversitesi, Doğa ve Bilim dersi öğretim üyeleri 

Bu yazının içeriği Sabancı Üniversitesi’nin Doğa ve Bilim dersi için başta Canan Atılgan tarafından oluşturulmuş, Zehra Sayers, Süphan Bakkal ve dersi veren diğer öğretim üyeleri tarafından geliştirilmiştir. Doğa ve Bilim dersi Sabancı Üniversitesi’ndeki tüm öğrencilerin birinci sınıfta aldıkları derslerin arasındadır ve antibiyotik direnci konusu derste yedi hafta boyunca derinlemesine işlenir. 

Kaynaklar: 

[1] World Health Organization, Antimicrobial Resistance, Global Report on surveillance, 2014.

[2] TÜBA İnsan ve Hayvan Sağlığında Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Antibiyotik Dirençlilik Raporu, 2017 Ankara http://www.tuba.gov.tr/tr/yayinlar/suresiz-yayinlar/raporlar/tuba-insan-ve-hayvan-sagliginda-akilci-antibiyotik-kullanimi-ve-antibiyotik-direnclilik-raporu

[3] İleri Okuma: Never Home Alone, , From Microbes to Millipedes, Camel Crickets, and Honeybees, the Natural History of Where We Live by Rob Dunn.

[4] The Treasure Called Antibiotics, W.A. Adedeji, Ann Ib Postgrad Med. 2016 Dec; 14(2): 56–57.

[5] Mathematical models for drug diffusion through the compartments of blood and tissue medium, Khanday M.A., Rafiq A., Nazir, K., Alexandria Journal of Medicine, Volume 53, Issue 3,  2017, 245-249