Modern kemoterapinin doğuşu: Farber ve Subbarow’un hikâyesi

Boston Çocuk Hastanesinin loş koğuşlarında dolaşan genç patolog, yataklarda halsizce yatan küçük çocukları dikkatle izliyordu. Birçoğunun deri altı, dişetleri ve burunlarında kanamalar vardı. Lenf nodülleri, dalak veya karaciğerleri büyümüştü. Tedavisi güç bakteri ve mantar enfeksiyonları ile boğuşuyorlardı. Kemik ilikleri, kanları ve çeşitli dokuları olgunlaşmamış kan hücreleri (blastlar) ile tıka basa dolmuştu. Bu atipik hücreler kemik iliğinin normal kan hücrelerini yapmasına engel olduğundan;

• kırmızı kan hücrelerinin eksikliğine ikincil kansızlık (anemi), 
• beyaz kan hücrelerinin (lökositler) eksikliğine (nötropeni) ikincil enfeksiyon riski 
• pıhtılaşmayı sağlayan trombositlerin eksikliğine (trombositopeni) bağlı kanamalar ortaya çıkmaktaydı.

Ne yazık ki 1950’li yıllara kadar bu çocuklara kan transfüzyonları ve destek tedavileri dışında yardımcı olunamıyordu. Lösemi tanısı alan çocukların o yıllarda ortalama yaşam süreleri üç ay civarındaydı. Hatta söylentilere göre Sovyetler Birliği’nde bu konularda araştırma yapmak bile kaynak israfı olmasın diye yasaklanmıştı, çünkü hiçbir umut ışığı görülmüyordu. Fakat bazı cesur ve ileri görüşlü araştırmacıların çalışmaları ile günümüzde, başta lösemiler olmak üzere birçok çocukluk çağı kanseri tedavi edilebilir duruma geldi. Bu yazı bir kanser türüne karşı modern anlamda kanıtlanmış, bilimsel ilk tedaviyi, tedaviyi geliştiren bilim insanlarını konu ediniyor. 

Kanser ve lösemi 

Günümüzde kanser tek bir hücrede başlayan ve birbirini izleyen genetik değişiklikler (mutasyon) veya genetik-üstü (epigenetik) etkilerle temel biyolojik özellikleri değişen hücrelerin vücutta oluşturduğu hastalıklar grubu olarak tanımlanıyor. Bu değişen biyolojik özellikler arasında genellikle normal hücrelerden daha hızlı çoğalma, vücudun kontrol mekanizmalarından bağımsızlık, hücre ölümü programlarına direnç,^[1]Ed. N.: Apoptoz yani programlı hücre ölümüne direnç. Normal hücreler genetik olarak programlanan şekilde belli bir sürede ölürken, kanser hücreleri bu programa uymazlar. bağışıklık sisteminden kaçma, normal dokuların arasına sızma (invazyon) ve uzak bölgelerde yeni koloniler oluşturma (metastaz) sayılabilir.^[2]Hanahan D, Weinberg R,”Hallmarks of Cancer: The Next Generation” Cell, 144, 646-674 Bugün yeryüzünde her yıl 25 milyon civarında yeni kanser vakasının çıktığı ve her beş kişiden birinin yaşam boyunca kansere yakalanabileceği biliniyor.  

İnsanda kanserin, köken aldığı doku ve organlar, mikroskobik özellikler, biyolojik davranış, genetik yapı gibi karakterlerine bakılarak en az 100 tipi olduğu söylenebilir. Bunların büyük çoğunluğunda hücrelerin normal hücrelere oranla daha hızlı çoğalması ilk dönemlerden bu yana araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Bu nedenle insanlar çağlar boyunca kanser hücresini öldürecek, çoğalmasını durduracak ilaçlar veya kanserli dokuyu vücuttan uzaklaştıracak yöntemleri aramıştır.

Kansere karşı ilaçların geliştirilmesini zorlaştıran en büyük engel kanser hücresinin köken aldığı normal hücreye birçok yönden benzer olmasıdır. Daha hızlı çoğalması dışında kanser hücresi genellikle normal hücrelerle benzer metabolik yolakları kullanmakta, bağışıklık sistemini yanıltacak mekanizmalar geliştirmekte ve hızlı mutasyonlara uğrayarak zedelenen veya yok olan hücrelerin yerine yenilerini kolayca üretebilmektedir. Diğer bir deyişle kanser hücreleri ile normal hücreler arasındaki farklar çoğunlukla nicel düzeyde olup kanser hücrelerini öldürürken normal hücrelere zarar vermeyen etkenlerin bulunması zor olmuştur. Nitekim hızlı çoğalan kanser hücrelerini durdurmak için kullanılan birçok ilaç, vücutta hızla çoğalan kemik iliği, saç kökü, bağırsak yüzeyi, ağız içi normal hücrelerini de öldürerek yan etkilere yol açarlar.

Lösemi ise kanda beyaz kan hücrelerinin artımı ile tanımlanan hastalıklar grubuna verilen genel addır. İlk dönemlerden itibaren lösemilerin olgun görünümlü hücrelerden oluşan kronik ve olgunlaşmamış hücrelerden oluşan akut tipleri saptanmıştır.^[3]Ed. N.:Olgun, maturity; “olgun görünümlü” ise normal hücrelere benzeyen, mikroskop altında normal hücre görünümünde olan anlamına gelmektedir. Olgun olmayan (immature) hücreler ise mikroskopta normal hücrelerden farklı görünür. Bu yapısal farklar hastalığın biyolojisine de yansır ve “akut” ve “kronik” farkı buradan kaynaklanır. Genelde kronik lösemiler daha yavaş ilerleyen hastalıklar iken akut lösemiler hızlı ilerleyen, agresif ve tedavi edilmediğinde kısa sürede ölüme yol açan hastalıklardır. 0-14 yaş arasındaki çocuklarda en sık görülen kanser akut lösemidir. 

Farber ve Subbarow ne yaptı?

Sidney Farber 1903’te New York eyaletinin Buffalo kentinde doğdu. Polonya’dan göçen bir Yahudi ailenin 14 çocuğunun üçüncüsüydü. Parlak bir eğitim geçmişine karşılık o yıllarda Yahudiler tanınmış üniversitelere kabul edilmediğinden tıp eğitimi almak üzere Almanya’da Heidelberg Üniversitesine gitti. Bir yıl sonra Harvard Tıp Fakültesine geçiş yaptı ve 1927’de mezun oldu. Patoloji uzmanlık eğitimini tamamladıktan sonra Boston Çocuk Hastanesine pediatrik patolog olarak atandı. 

Farber’ın titiz ve kapsamlı araştırmaları kısa sürede pediatrik patoloji alanının bir uzmanlık dalı olarak tanınmasına yol açtı. Daha sonra çocukluk çağındaki kanserlere ilgi duyan Farber, bu hastalıkların çok da seyrek olmadığını ancak tedavi yöntemlerinin yetersiz olduğunu gözledi. Özellikle lösemilerin çocuklarda hızlı ilerlediği ve sağlanabilen tedavilerin kan nakilleri, vitamin desteği ve genel bakımdan ibaret olduğu dikkatini çekti. Verilen vitaminler arasında folik asit (vitamin B9) önde gelmekteydi. Kan yapımında rol oynayan bu vitaminin lösemili çocuklarda hastalığın ilerlemesini arttırdığını gözledi. Bunun üzerine folik asitin etkisini azaltacak maddelerin hastalığı yavaşlatabileceğini düşünen Farber’in yolu bir başka bilim insanıyla kesişti. 

Yellapragada Subbarow Hint asıllı bir Amerikalı biyokimyacıydı. Hindistan’da tıp fakültesini bitirmiş olmasına karşın Amerika’ya göç ettikten sonra doktor olarak çalışmasına izin verilmediğinden geceleri laboratuvarları temizleyerek yaşamını sürdürmüştü.^[4]Mayank Sharma, Sonali G Choudhari, Abhishek Ingole, “Yellapragada Subbarow: A Pioneer in Biomedical Research and the Unsung Hero of Modern Medicine” Cureus. Ağustos 2024, Aug 21;16(8): e6744 2. doi: 10.7759/cureus.67442 Bir süre sonra değeri anlaşılarak Harvard Tıp Fakültesine kabul edildi. Daha sonra da doktora eğitimini tamamlayarak biyokimya alanında çalışmaya başladı. Bu dönemde Subbarow çok önemli buluşlar yaptı. Hücre içi enerji metabolizmasının temel molekülleri adenozin trifosfat (ATP) ve fosfokreatinin keşfi ve ABD’li biyokimyacı Cyrus Fiske ile biyolojik sıvılarda fosfatın ölçümü için kullanılan Fiske-Subbarow testinin geliştirilmesi önemli buluşları arasındaydı. Ancak Hint kökeni Harvard Üniversitesinde kalıcı bir kadro almasına engel olunca Subbarow ayrılarak bir laboratuvarda çalışmaya başladı. Subbarow laboratuvarında folik asitin sentezini de gerçekleştirdi. Daha sonra da folik asiti engelleyen (antagonist) moleküller üzerinde çalışmalarını yoğunlaştırdı.

Subbarow ile Farber’ın Harvard Tıp Fakültesinin eğitim birimlerinden de olan Boston Çocuk Hastanesinde gece çalıştıkları dönemde arkadaş oldukları düşünülüyor. Zaten Farber’ın her gece evine gelip yemek yedikten sonra laboratuvara dönerek geç saatlere kadar çalıştığı bilinmekteydi. Farber arkadaşının folik asit antagonisti moleküllerle çalıştığını öğrenince ondan denemek için bu maddeleri istedi. Gelen moleküller arasında özellikle bir tanesi folik asitin etkilerini önlemekte çok güçlü olunca Farber bunları hastalarda denemeyi düşündü. Ametopterin, diğer adıyla Methotrexate uygulanan 10 akut lösemili çocuktan altısında hastalığın gerilemesi görüldü ve iyileşme bazı hastalarda altı aya kadar sürdü. Her ne kadar bu çalışmada hastalık tüm hastalarda zaman içinde geri dönmüş olsa da kansere karşı kazanılmış bir başarı olması açısından bu çalışma çok önemliydi. Bu, tıp tarihinde bir kanser türünün kimyasal bir ilaçla kontrol altına alınabildiğinin ilk kanıtıydı. Farber ve arkadaşları bulgularını New England Journal of Medicine dergisinde 3 Haziran 1948’de yayımladılar.^[5]Farber, S., Diamond, L. K., Mercer, R. D., Sylvester, R. F. ve Wolff, J. A., “Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-Aminopteroyl-Glutamic Acid (Aminopterin).” 1948, The New England Journal of Medicine, 238(23), 787-793. Artık kanserin ilaçlarla tedavi edilebilmesinin yolu açılmıştı.

İlk modern kemoterapi ilacı sayılan methotrexate bugün hâlâ bazı kanserler ve romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Hatta bazı kanserlerde yüksek doz methotrexate uygulamasından bir süre sonra hastaya folik asit türevleri verilerek kanserli hücrelerin ölmesi ancak normal hücrelerin canlı kalmasını sağlayan tedavi yöntemleri ile başarı sağlanmaktadır. 

Bilime destek ve Lasker ödülleri

Bu ön bulgulardan sonra Farber yeni ilaçlar ve yeni tedaviler üzerinde çalışmayı sürdürdü. Ancak bu çalışmaların giderek daha büyük ekonomik destekler gerektirdiğinin farkındaydı. 1950’lerin Amerikasında en güçlü ekonomik alanlar beyzbol ve sinema endüstrileriydi. Farber tüm gücüyle bu alanlara yöneldi. Başkanlar, milletvekilleri, sanatçılar, iş insanlarıyla ilişkiler kurdu. Bir çocuk hastanın adı saklanarak kurulan “Jimmy Fonu” büyük miktarlarda destek toplanmasına yardımcı oldu. Farber’ın bu çabaları sonuç verdi. Hayırsever iş kadını Mary Lasker ile işbirliği kurdular. Bu işbirliği Amerikan Kanser Derneği ve Ulusal Sağlık Enstitüleri gibi önemli kuruluşların yaratılmasında öncü rol oynadı. 

Mary Lasker’ın kurduğu Lasker Vakfının her yıl temel bilimler, klinik bilimler ve halk sağlığı dallarında verdiği ödüllerin önemine de değinmek gerekir. Sidney Farber’ın da 1966’da çocukluk çağı lösemileri tedavisindeki başarıları için aldığı bu ödül Amerika’da en saygın tıp ödüllerindendir. Günümüze  kadar verilen Lasker ödüllerini kazanan bilim insanlarından 88’inin daha sonra Nobel Ödülüne ulaştıklarını belirtmek ödülün değerini belirtmek için yeterli olacaktır.^[6]Lasker ödülü alanları görmek için Vakfın sitesine bakılabilir: Bağlantı. Mary Lasker’in yaşam felsefesini yansıtan bir sözü de çok ilginçtir: “Araştırma pahalı diyorsanız bir de hastalığı düşünün”

Farber hayalini kurduğu son bir eseri daha hayata geçirdi. 1947’de kurmuş olduğu Çocuk Kanserlerini Araştırma Fonu Sidney Farber Kanser Enstitüsüne dönüştürüldü. 1983’de sanayici Charles Dana’nın da destekleriyle Boston’da Dana-Farber/Harvard Kanser Merkezi kuruldu. Bu merkez bugün dünyada kanser konusunda araştırma, eğitim, tedavi ve topluma yönelik programlarıyla önde gelen kurumlardan birisi sayılmaktadır.

Sidney Farber yaşam tarzına uygun bir şekilde 30 Mart 1973 günü akşam laboratuvarından ayrılmak üzereyken kalp krizi geçirerek hayatını kaybetti. Tüm yaşamını bilime ve insanlara hizmete adamıştı. Onun öncü olduğu tedavi yöntemleri bugün çocukluk çağı kanserlerinde bir zamanlar hayal bile edilemeyecek başarı oranlarını getirdi. 

Farber’ın açtığı bu yol, 1960’larda “kombinasyon kemoterapisi” ile zirveye ulaştı. Tek bir ilacın yetersiz kaldığı durumlarda, farklı mekanizmalarla çalışan birkaç ilacın aynı anda kullanılması (VAMP protokolü gibi), o yıllarda ölümcül kabul edilen çocukluk çağı lösemilerinde %90’lara varan tam iyileşme oranlarını beraberinde getirdi. Bugün onkoloji servislerinde uygulanan karmaşık tedavi protokollerinin temeli, Farber’ın o loş koğuşlarda başlattığı bu cesur deneye dayanmaktadır.

Şevket Ruacan
Bilim Akademisi üyesi ve Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, emekli öğretim üyesi.