2025 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü: Bizi bizden koruyan hücrelerimiz

Bağışıklık sistemimiz bizi birçok hastalığa karşı savunurken kendi sağlıklı hücrelerimizi de koruyor. 2025 Nobel Tıp ve Fizyoloji Ödülü, bağışıklık sistemindeki bu dengeyi kontrol eden “periferik immün tolerans” üzerine yaptıkları keşifler için Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell and Shimon Sakaguchi’ye verildi.

İnsan vücudunda bağışıklık sistemi doğuştan itibaren var olan ve bizleri çevremizden gelebilecek etkenlere (bakteri, virüs, parazit, toksik maddeler vb.) karşı koruyan bir sistemdir. Bu sistem doğuştan ve edinilmiş (adaptif) bağışıklık olarak iki başlık altında incelenir. Doğal bağışıklık enfeksiyonlara ve mikroplara karşı çok hızlı yanıt verirken edinilmiş bağışıklık günler sonra ortaya çıkar. Fakat edinilmiş bağışıklık sisteminin “hafıza” özelliği vardır ve aynı mikrop veya antijenle^[1]Antijenler; virüs, bakteri, toksinler ve kimyasallarda bulunan ve vücudun bağışıklık tepkisi verdiği moleküllerdir. tekrar karşılaşacak olursak hızlı reaksiyon verir.

Bağışıklık sistemindeki hafızayı lenfositler, yani T ve B hücrelerimiz sağlar. T ve B hücreleri vücudumuza yabancı olan maddeleri (antijenleri) tanır. T ve B hücrelerimizin üzerlerinde lenfositlerin gelişimi sürecinde kazanılan reseptör olarak adlandırılan özel yapıda tanıma molekülleri bulunur. T-hücreleri üzerinde T-hücre reseptörleri (TCR) ve B-hücreleri üzerinde B-hücre reseptörleri (BCR) (immünglobulinler) bulunmaktadır. Ayrıca her lenfosit üzerinde kendisine özgül antijen farklılaşma reseptörü adı verilen fonksiyonel reseptörler de vardır. Bu farklılaşma reseptörleri uluslararası anlaşmayla CD (cluster of differentiation) grupları olarak sınıflandırılır.

Bağışıklık sisteminin çok önemli bir özelliği de vücudumuzun kendine ait olan ve yabancı antijenleri ayırt etme ve yabancıları çeşitli mekanizmalarla yok etme kapasitesidir. Bu özellik fetüs gelişirken ortaya çıkar ve organizmanın kendine ait antijenleri tanımasına yol açar. Bu mekanizmanın, göğüste kalbin önünde yer alan timüs organında T lenfositler aracılığıyla geliştiği bilinmektedir. Organizma bu dönemde vücudun kendi antijenlerine karşı da reaksiyona girebilecek hücreleri yakalayıp yok etmeye çalışır. Çünkü vücudun kendi antijenlerine karşı reaksiyon gösteren hücreler çeşitli doku ve organlara karşı bağışıklık yanıtı göstererek otoimmünite denilen ciddi doku zedelenmelerine yol açabilir. İşte timüs içinde gerçekleştirilen ve bağışıklık sisteminin kendi antijenlerine karşı reaksiyon vermemesi ile sonuçlanan bu olaya santral tolerans adı verilir.

Doku uyumu ve bağışıklık sistemi

Canlılarda tüm çekirdekli hücrelerin yüzeylerinde genetik olarak belirlenmiş olan Major Doku Uygunluk Kompleksi (Major Histocompatibility Complex-MHC) antijenleri bulunur.

T-hücrelerinin, CD4⁺ (yardımcı) T-hücreleri ve CD8⁺ (sitotoksik) T-hücreleri olmak üzere iki alt grubu bulunur. her iki grup T-hücresi de MHC tarafından sunulan antijenleri tanırlar. Bağışıklık sistemimiz kendimize ait ve yabancı hücreleri MHC antijenlerine bakarak ayırt ederler. MHC molekülleri organ veya doku nakli (transplantasyon) sonrasında aktarılan doku veya organın reddinde görev alan temel immünolojik olaydan sorumludurlar. Bağışıklık sistemimiz kendimize ait MHC antijenlerini taşımayan yabancı hücrelere karşı reaksiyon gösterir. Doğal olarak aynı genetik yapıda olan tek yumurta ikizleri aynı MHC donanımına sahip olduğundan bu bireyler arasında yapılan nakillerde ret olayı gözlenmez.

Otoimmünitenin anlaşılması

Lenfositlerin aynı zamanda vücudumuzda bulunan kendi antijenlerimizi de tanıma tehlikesini yaratabildiği konusu ilk defa 1908 Nobel ödülüne layık görülen Paul Ehrlich tarafından önerilmişti. Ehrlich, kuvvetli bir bağışıklık sisteminin varlığı ile otoimmünitenin önlenebileceğini düşünmüştü. Daha sonraki yıllarda Frank Macfarlane Burnet ve Peter B. Medawar ”edinsel immünolojik toleransı” tanımladılar. Burnet, istenmeyen (vücuda zarar verebilecek) T-hücrelerinin immün sistemden temizlenmesinin (yani santral toleransın) insanda edinsel immün toleransın temel mekanizması olduğunu ve immün toleransın embriyonik yaşam evresinde başladığını ileri sürmüştü.

Santral toleransın anlaşılması amacıyla yapılan araştırmalar vücudun kendi hücrelerine tepki veren lenfositlerin timusta ortadan kaldırıldığını gösterdi. Yeni T-hücreleri timustan çıkarak dolaşıma geçer ancak zararlı T-lenfositlerin büyük bölümü programlanmış hücre ölümü (apoptosis) yoluyla timüs içinde ortadan kaldırılır. Kendi antijenlerimize karşı reaksiyon veren ve vücuda zararlı olabilecek T-hücrelerinin timusta yok edilmesini sağlayan “santral tolerans” edinsel bağışıklık yanıtının temelini oluşturur.

Ancak, bazı zararlı T-lenfositlerinin timustaki ayıklanma sürecinden kaçarak dolaşıma geçtikleri anlaşıldıktan sonra araştırıcılar santral tolerans dışında, vücudun kendi hücrelerini koruyan başka mekanizmaların da varlığını araştırmaya başladılar.

Düzenleyici T hücrelerin (Treg) tanımlanması

Bağışıklık sisteminin kontrolü (immün regülasyon) Japonya’dan Shimon Sakaguchi ve arkadaşlarının araştırmaları ile yeni bir ivme kazandı. Sakaguchi 1982’de timusları çıkarılan farelerde gelişen otoimmünitenin normal farelerden alınan T- hücre gruplarının transferi ile düzelebileceğini gösterdi.^[2]Sakaguchi, S. (2000). Regulatory T Cells. Cell, 101(5), 455–458. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80856-9

Sakaguchi ve arkadaşları, immün regülasyonu anlamak amacıyla yaptıkları araştırmalarda CD4⁺ T-hücrelerinin yüzeylerinde CD25 proteinlerini bulunduran hücre alt gruplarının immün düzenleyici fonksiyonlara sahip olduklarını gösterdiler. Bu özel T-hücre grubunun varlığının gösterilmesi immünolojide önemli bir çığır açmıştır. Sakaguchi ve çalışma arkadaşları CD4⁺ CD25⁺ hücrelerini düzenleyici (regulatory) T-hücreleri (Treg) olarak tanımladılar ve bu hücrelerin timustan kaynaklandığını gösterdiler.^[3]Takahashi, T., Tagami, T., Yamazaki, S., Uede, T., Shimizu, J., Sakaguchi, N., Mak, T. W., & Sakaguchi, S. (2000). Immunologic Self-Tolerance Maintained by Cd25+Cd4+Regulatory T Cells Constitutively Expressing Cytotoxic T Lymphocyte–Associated Antigen 4. The Journal of Experimental Medicine, 192(2), 303–310. https://doi.org/10.1084/jem.192.2.303

“Scurfy (kepekli) fare”nin tanımlanması ve FOXP3 geninin keşfi

İkinci Dünya savaşının son yıllarında yürütülen Manhattan Projesi’nde görev alan araştırıcılar radyasyonun fareler üzerindeki etkilerini araştırırken bir mutant olan “scurfy fare” yi buldular. Araştırıcılar, Scurfy farede ağır bir otoimmün hastalığın ortaya çıktığını, erkek cinsinde mutasyonun ölümcül seyrettiği ancak dişi olanların etkilenmediğini tespit ettiler. Bu fare türünde otoimmüniteden sorumlu mutasyonun X-kromozomunda bulunduğunu yayınladılar.

Scurfy faredeki ağır seyirli otoimmün hastalığın varlığı ABD’de Celltech Chiroscience Onc.’de çalışan Mary Brunkow ve Fred Ramsdell’in dikkatlerini çekti ve scurfy faredeki mutasyonu bulmak üzere çalışmaya başladılar. Uzun araştırmalardan sonra bu farelerdeki yeni buldukları mutasyondan sorumlu gene “Forkhead box P3 = Foxp3” adını verdiler. Buldukları bu yeni mutasyonun “Scurfy Fare’’ yapısından (fenotip) sorumlu olduğunu ispatlamak üzere çok sayıda genetik deney yaptılar ve mutasyon olmamış Foxp3 geninin erkek scurfy fareyi hastalıktan kurtardığını gösterdiler.^[4]Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B., Yasayko, S.-A., Wilkinson, J. E., Galas, D., Ziegler, S. F., & Ramsdell, F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genetics, 27(1), 68–73. https://doi.org/10.1038/83784

Daha sonraki çalışmalarında Foxp3 genindeki mutasyonun erkek çocuklarda X-kromozomuna bağlı gelişen ağır bir otoimmün hastalık olan ve immün kontrol bozukluğu, endokrin sisteminde yaygın düzensizlik ve bağırsak hastalığı ile birlikte seyreden IPEX hastalığına da neden olduğunu gösterdiler. Sonuçta mutant Foxp3 geninin hem farede hem de insanda Treg hücrelerinin işlevlerini bozduğu ve otoimmuniteyi tetiklediği kanıtlanmış oldu.

2025 Nobel Tıp Ödülü ve Treg hücre grubunun tanımlanması

Sakaguchi tarafından CD4⁺ CD25⁺ hücre yüzey antijenleri taşıyan düzenleyici T-hücrelerinin (Treg) gösterilmesi ve Brunkow tarafından Foxp3’ün CD4⁺ CD25⁺ T-lenfositleri üzerinde selektif olarak varlığı çok önemli buluşlar oldu. Daha sonra Ramsdell ve arkadaşları Foxp3 geni bulunmayan farelerin de Scurfy farede izlenen özelliklere benzer yapıda olduğunu saptadılar.

2025 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görülen araştırmacılar Simon Sakaguchi, Mary E. Brunkow ve Fred Ramsdell, Treg hücre yokluğunun tek gen odağı foxp3/FOXP3 tarafından kontrol edildiğini ve böylece Treg hücrelerin yokluğunun hem fare hem insanda toleransın kırılmasına neden olduğunu göstermişlerdir. Bu ödül, santral toleransın yanı sıra bizi koruyan edinilmiş periferik immün toleransın varlığını ve diğer bağışıklık hücreleri ile etkileşimlerini gösteren önemli bir buluş olmuştur.

Foxp3’in tanımlanmasından sonra araştırmacılar Treg hücrelerini daha kolay belirleyerek vücut dışında periferik Treg hücrelerini (pTreg) ve uyarılmış Treg (iTreg) Treg hücrelerini tanımladılar. Bu alanda günümüzde özellikle Treg hücrelerinin farklılaşması ve hastalıklardaki rolleri üzerinde kapsamlı araştırmalar yapılıyor.  Treg hücrelerini hedef alan klinik araştırmalar halen otoimmün hastalıklar, astım, iltihabi bağırsak hastalıkları, alerjiler, organ transplantasyonu ve kanserle ilişkili olarak devam ediyor.

Emin Kansu