İnsanda ilk kanser virüsünün keşfi – Epstein-Barr virüsünün öyküsü

Epstein-Barr virüsü (EBV) keşfedilen ilk insan kanser virüsüdür. Tıp tarihinde çağ açan bu buluş, farklı coğrafyalardan ve farklı alanlardan gelen bilim insanlarının merak, titizlik ve inatla sürdürdükleri çabaları sonucu ortaya çıkmıştır.

Burkitt, Epstein ve Barr

Denis Burkitt İrlanda kökenli bir cerrahtı. 11 yaşında bir kaza sonucu sağ gözünü kaybetmişti. Ancak Hristiyan Evangelist inancı onu insanlara hizmet etmek için tıbba girmeye yönlendirdi. İkinci Dünya Savaşından sonra Burkitt Afrika’ya taşındı ve uzun yıllar Uganda’da misyoner-doktor olarak çalıştı.

Burkitt 1957’de Uganda’da yüz kemiklerinde tümör olan bir çocuk gördü. Bir süre sonra penceresinden bakarken benzer şekilde çenesinde şişlik olan başka bir çocuk görünce bu hastalığı incelemeye karar verdi. Burkitt hastalığın sıklıkla yüz kemiklerinde başladığını ve çok hızlı yayılarak kısa sürede ölüme yol açtığını gözlemlemişti. Alınan doku örnekleri tümörün lenfositlerden köken alan kötü huylu bir tümör (lenfoma) olduğunu kanıtladı. Bulgularını yayınladıktan sonra bu hastalık “Burkitt Lenfoması” olarak tıp literatüründe yer aldı.

Sir Michael Anthony Epstein ise 1921’de İngiltere’de doğdu. Cambridge Üniversitesinde tıp eğitimi aldıktan sonra Londra’da Middlesex Hastanesinde patoloji bölümünde çalışmaya başladı. Bir süre Amerika’da elektron mikroskopi ve kanser virüsleri üzerinde eğitim aldıktan sonra tekrar Middlesex Hastanesindeki görevine döndü. Epstein 1961’de tesadüfen gittiği bir seminerde Uganda’dan gelen ve kendisini “çalılık cerrahı” olarak tanıtan bir konuşmacının sunumuna katıldı. Bu seminerde Denis Burkitt Afrika’da çocukların yüz kemiklerini tutan bir tümörü anlatıyordu. Epstein için ilginç olan bölüm ise tümörün ekvator bölgesinde yoğun yağış alan sınırlı bir coğrafi alanda yoğunlaşmasıydı. Bunun bulaşıcı bir etken (virüs) ile ilişkili olabileceğini düşünen Epstein Uganda’ya giderek Burkitt ile ilişki kurdu ve tümör dokularının laboratuvarına iletilmesinin yollarını oluşturdu.

Yvonne Barr 1932’de İrlanda’da doğdu. Çok başarılı eğitim yaşamını Dublin’de Trinity College’da zooloji dalından birincilikle mezun olarak sonlandırdı. Londra ve Toronto’da değişik laboratuvarlarda çalışarak hücreleri kültürde uzun süre yaşatabilme tekniklerini geliştirdi.

Epstein-Barr virüsünün bulunuşu

Epstein, Middlesex Hastanesindeki laboratuvarında Burkitt lenfoma hücrelerini üretmeye ve içlerindeki virüsü elektron mikroskopla göstermeyi amaçlıyordu. Ancak bu hücreleri üretmenin teknik zorluklarını aşamıyordu. Bu amaçla hücre kültürü alanında uzman Yvonne Barr’ı ve bir elektron mikroskop uzmanı Bert Achong’u laboratuvarına aldı.

Burkitt tarafından Uganda’dan gönderilen doku örnekleri havaalanından doğrudan Epstein’in laboratuvarına iletilmekteydi. Bir gün Heathrow Havaalanındaki yoğun sis nedeniyle önce Manchester’a giden uçak, ertesi gün Londra’ya vardığında laboratuvara gelen örnek bulanıklaşmıştı. Normalde bozulmuş olduğu için atılması gereken bu örneği Epstein gene de kültüre aldı. Ertesi gün kültür yüzeyinde canlı tümör hücrelerinin bulunduğunu şaşkınlıkla gözlediler. Achong electron mikroskopla bu hücrelerde tipik virüsleri göstermeyi başardı. Bu yeni virüse laboratuvarda hücre kültürlerine verdikleri Epstein-Barr virüsü (EBV) adını verdiler. Araştırmacılar buluşlarını 1964 yılında The Lancet dergisinde yayınladılar.^[1]Epstein, M.A.; Achong, B.G.; Barr, Y.M. “Virus particles in cultured lymphoblasts from burkitt’s lymphoma.” Lancet 1964, 1, 702–703.

İleriki yıllarda EBV’nin insanda B lenfositlerini enfekte ettiği ve Burkitt lenfomada da tümörün B lenfositlerden köken aldığı anlaşılacaktı. EBV’nin başka tip tümörler ve hastalıklarla ilişkileri ise yıllar içinde açığa çıktı.^[2]Yu,H;Robertson,ES, “Epstein-Barr Virus History and Pathogenesis,” Viruses 2023, 15, 714. https://doi.org/10.3390/v15030714.^[3]Blossom D,. Kenney SC Raab-Traub N, “Epstein-Barr Virus (EBV): Biology and Clinical Disease,” Cell. 2022 September 29; 185(20): 3652–3670.

Kansere neden olan virüsler ve EBV

Hayvanlarda virüslerin kansere yol açabileceği gerçeği Peyton Rous tarafından 1911 yılında gösterilmişti. Rous bu buluşu nedeniyle 1966’da Nobel ödülüne layık bulundu. İlginç olarak Epstein Amerika’daki çalışmaları sırasında Rous’un keşfettiği Rous Sarkom Virüsü ile de çalışmalar yapmıştı. Bugün, değişik hayvan türlerinde kanser nedeni olarak 150 civarında virüs bilinmektedir. Bunların 100 kadarı RNA diğerleri de DNA virüsleridir. Ancak tüm araştırmalara karşın insanda kansere neden olabilecek bir virüs o tarihe kadar saptanamamıştı. Bugün ise insanda değişik kanserlerle ilişkisi olduğu saptanan virüsler bilinmektedir. Bunlar arasında karaciğer kanseriyle ilişkili Hepatit B virüsü, başlıca rahim ağzı (serviks) ve diğer epitel kanserlerine yol açan Papilloma grubu virüsler sayılabilir.

EBV’nin toplumda en yaygın virüslerden birisi olduğu bilinmektedir. Hemen tüm toplumlarda EBV ile yaşamlarının bir döneminde tanışmış olan bireylerin oranı %95’in üzerindedir. Çocukluk çağında EBV enfeksiyonu diğer üst solunum yolu hastalıklarından çok farklı belirtiler göstermediği için genelde tanı konulamamaktadır. Bu çağlarda enfeksiyonu geçirmemiş kişiler lise ve üniversite yıllarında kalabalık gruplara katıldıklarında genel halsizlik, ateş, lenf nodülleri ve dalak büyümesi ile ortaya çıkan enfeksiyöz mononükleozise (mono/öpüşme hastalığı) yakalanabilmektedir. Bağışıklık sistemi normal bireylerde bu hastalık çoğunlukla kendiliğinden iyileşmektedir.^[4]Yu,H;Robertson,ES, “Epstein-Barr Virus History and Pathogenesis,” Viruses 2023, 15, 714. https://doi.org/10.3390/v15030714.^[5]Blossom D,. Kenney SC Raab-Traub N, “Epstein-Barr Virus (EBV): Biology and Clinical Disease,” Cell. 2022 September 29; 185(20): 3652–3670.

Afrika-tipi Burkit lenfomalarında %90 üzerinde saptanabilen EBV, özellikle Güneydoğu Asya gibi bazı bölgelerde ise boğaz arkası (nazofarenks) kanserinde sıklıkla bulunmaktadır. Bunların dışında bazı Hodgkin Lenfoma tiplerinde, değişik lenfosit kökenli kanserlerde (lenfoma), bazı özel mide, meme kanserlerinde ve yumuşak doku tümörlerinde de EBV ilişkisine yönlendirecek bulgular saptanmıştır. EBV’nin bağışıklık sisteminin işlevlerinin zayıfladığı durumlarda özellikle B lenfosit kökenli tümörlere yol açabileceği de izlenmiştir. Doğuştan bağışıklık sistemi bozuk (immünyetmezlikli) kişilerde, doku/organ nakli nedeniyle bağışıklık sistemi ilaçlarla baskı altında tutulan kişilerde ve insan immünyetmezlik virüsü (HİV) enfeksiyonuna ikincil olarak bağışıklık sistemi bozulan hastalarda EBV ile ilişkili B lenfosit lenfomaları gelişmektedir. Son yıllarda EBV’nin bağışıklık sistemi ile ilişkili başka bazı hastalıklarda da rolü olabileceği düşünülmeye başlanmıştır. Bağışıklık sisteminin vücudun dokularına karşı reaksiyona geçtiği otoimmün  hastalıklar, bazı ağız içi hastalıklar hatta multipl sklerozun da EBV ile ilişkisi araştırılmaktadır.^[6]“Epstein-Barr virus and multiple sclerosis” Soldan SS, Lieberman PM.Nat Rev Microbiol. 2023 Jan;21(1):51-64.

Keşfinden bugüne kadar üzerinde yoğun araştırmalar yapılan EBV hakkında hâlâ büyük bilgi eksikliklerimiz olduğu açıktır. Örneğin toplumda bu derecede yaygın bulunan bir virüsün neden çok az sayıdaki bireyde kansere yol açtığı konusu hâlâ aydınlatılamamıştır. Bir hipoteze göre Afrika’da EBV-ilişkili Burkitt lenfoma yayılımı aynı bölgelerde sıtma hastalığı yayılımı ile önemli derecede çakışmaktadır. Bu da sıtma nedeniyle bağışıklık sistemi zedelenmiş bireylerin EBV enfeksiyonunu sınırlandıramayarak kansere dönüşüme yol açacağı görüşünü kuvvetlendirmektedir.. Ne yazık ki bugüne kadar bu hipotezin objektif verilerle kanıtlanması mümkün olmamıştır. Moleküler biyolojik çalışmalar Burkitt lenfoma ve diğer tümörlerde EBV’nin tek etken olmadığı, diğer bazı etkenlerle birlikte kanserleşmeyi gerçekleştirdiği izlenimini vermektedir. Nitekim Burkitt lenfoma hücrelerinde sıklıkla gözlenen bazı kromozom değişiklikleri ve buna eşlik eden kanser genlerindeki (onkogenler) değişimlerin EBV ile birlikte hücrelerin kanserleşmesini sağladıkları görüşü öne çıkmaktadır.

EBV’nin keşfi ve izleyen araştırmalar insanda virüsler, bağışıklık sistemi, kanserler ve diğer hastalıklar arasındaki ilginç ilişkilerin incelenmesinde bir çığır açmıştır. Önümüzdeki yıllarda bu ilişkilerin mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, aşılar ve diğer yöntemlerle virüslere karşı savaşın kazanılması gibi bir zamanlar hayal bile edilemeyecek günlerin geleceğini umabiliriz.

EBV sonrasında Burkitt, Epstein ve Barr

Denis Burkitt uzun yıllar Afrika’da çalıştıktan sonra 1993’de Gloucester, İngiltere’de beyin kanaması geçirerek öldü.

Tıp tarihinde bu önemli buluşun mimarlarında Epstein çeşitli bilimsel ödüllerle taçlandırıldı. Kraliçe tarafından 1961’de şövalyelik ünvanı verilerek adına “Sir”  öneki takıldı. 6 Şubat 2024’de 102 yaşında Londra’da evinde öldü. Ölmeden önceki bir söyleşide en büyük hayalinin EBV’e karşı bir aşı geliştirildiğini görmek olduğunu belirtmişti. Bugün iki aşı adayının klinik çalışmalar düzeyine ulaştığını biliyoruz.^[7]Richard F. Ambinder And Rena R. Xian, Sir Michael Anthony Epstein (1921–2024) Codiscoverer of the Epstein-Barr virus, Science,2024,384:274^[8]Dr. Anthony Epstein, Pathologist Who Discovered Epstein-Barr Virus, Dies at 102, The New , The New York Times, Mart 2024.

Yvonne Barr virüsün keşfinden sonra evlenerek Avustralya’ya yerleşti. Yeni ülkesinde bir kadın bilim insanı olarak istediği bir araştırma bölümüne giremediği için araştırmadan vazgeçerek bir lisede fen öğretmenliği yaptı. 2016 yılında Melbourne’da öldü. The New York Times gazetesinde, 21 Mart 2024’te yayınlanan bir yazıda, Barr’ın bilim dünyasına yaptığı katkılarının, tarihteki birçok örnekte olduğu gibi, kadınların yaşamları sırasında göz ardı edildiği gerçeği vurgulandı.^[9]“Overlooked No More: Yvonne Barr, Who Helped Discover a Cancer-Causing Virus,” The New York Times, Mart 2024

Şevket Ruacan, Bilim Akademisi üyesi ve Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, emekli öğretim üyesi.