Covid-19’da ağır hastalığa neden olan etkenler üzerine

Covid19’da ağır hastalığa neden olan etkenler üzerine araştırmalar tüm dünyada devam ediyor. Bu yazıda anlatılan bulgular yazının yayınlandığı tarihte geçerlidir. Bilimsel bilginin güvenirliğinin defalarca sınanmış olmasından geldiğini, zaman zaman güncellenebileceğini hatırlatırız.

Covid-19 yalnız belirtili olarak geçirilen bir hastalık olsaydı muhtemelen şimdiye kadar kontrol altına alınmıştı. Fakat virüs ile karşılaşanların bir kısmı tamamen belirtisiz geçiriyor ve bu kişiler virüsü bulaştırabiliyor.  Enfeksiyonun bireyler üzerinde etkisi çok değişken. Yelpazenin bir ucunda Covid-19’u belirtisiz ve hafif ve orta şiddette geçiren çoğunluk, diğer ucunda da hastalığı son derece ağır geçiren, yoğun bakıma ihtiyaç duyan %5’lik bir kitle var ve hatta Covid-19’a yakalanan kişilerin yaklaşık %1-3’ü hayatını kaybediyor.[1]Sah, P., Fitzpatrick, M. C., Zimmer, C. F., Abdollahi, E., Juden-Kelly, L., Moghadas, S. M., Singer, B. H., & Galvani, A. P. (2021). Asymptomatic SARS-CoV-2 infection: A systematic review and … Devamı

Bu hastalık insanları neden bu kadar farklı etkiliyor? Bu soru iki yıldır bilim insanlarının gündeminde.

SARS-CoV2 virüsü hayatımıza girdiği 2020’nin başlarından beri ileri yaşın ağır hastalık ve ölüm riskini arttırdığını biliyoruz. Bu nedenle 65 yaş üstü bireyler için çok daha ağır önlemler alındı ve bu yaş gurubu bireyler öncelikli olarak aşılandı. Fakat ağır hastalık riskini artıran tek faktör yaş değil. Yüksek tansiyon, diyabet, obezite, böbrek yetmezliği, KOAH, koroner arter hastalığı ve kanser gibi eşlik eden diğer hastalıkların (tıbbi deyişle komorbidite) ağır hastalık riskini arttırdığı da netleşmiş durumda [2]Ko JY, Danielson ML, Town M, Derado G, Greenlund KJ, Daily Kirley P, vd. (2020) Risk Factors for COVID-19-associated hospitalization: COVID-19-Associated Hospitalization Surveillance Network and … Devamı[3]Schultze JL. ve Aschenbrenner AC. (2021) COVID-19 and the human innate immune system. Cell.184(7):1671-92.[4]World Health Organization. (‎2020)‎. Novel Coronavirus (‎2019-nCoV)‎: situation report, 1. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/330760

Bu risk faktörlerinin hiçbirinin bulunmadığı genç insanlarda da ağır hastalık görülmesi, başka etkenlerin de araştırılması gereğini ortaya koyuyor.  Salgının başından beri kan grubu, çeşitli genetik faktörler gibi farklı etkenlerin de Covid-19’un ağır seyriyle ilişkisi araştırılıyor.[5]Latz, C. A., DeCarlo, C., Boitano, L., Png, C. Y. M., Patell, R., Conrad, M. F., Eagleton, M., & Dua, A. (2020). Blood type and outcomes in patients with COVID-19. In Annals of Hematology (Vol. … Devamı[6]Dal MS, Ata N, Altuntaş F, Başcı S, Yiğenoğlu TN, Korkmaz S, vd. (2021) COVID-19 clinical course and blood groups: Turkish population-based study. Turk J Med Sci. 51(4):1659-1664.[7]The COVID-19 Host Genetics Initiative. (2020) The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 … Devamı

Başka RNA virüslerinin neden olduğu hastalıkların seyrine etki eden genetik faktörler, bağışıklık sisteminin bir öğesi olan doğal öldürücü (Natural Killer – NK) hücrelerin genetik çeşitliliği üzerinden daha önceki yıllarda araştırılmış; grip virüsü, HIV, hepatit C, Ebola gibi enfeksiyon hastalıkları ile ilişkisi gösterilmişti.[8]Blish, C. A. (2016). Natural Killer Cell Diversity in Viral Infection: Why and How Much? In Pathogens and Immunity (Vol. 1, Issue 1, p. 165). Case Western Reserve University. … Devamı Bilim Akademisi üyesi ve Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyesi Meral Beksaç’ın araştırma grubu da Covid-19 etkeni olan SARS-CoV-2’nin bir RNA virüsü olmasından yola çıkarak doğal öldürücü hücrelerin genetik faktörlerinin Covid-19 enfeksiyon şiddetine etkilerini araştırıyor. Yaptıkları araştırmanın sonuçları ise geçen ay Immunogenetics’te yayınlandı.[9]Beksac, M., Akin, H. Y., Gencer-Oncul, E. B., Yousefzadeh, M., Cengiz Seval, G., Gulten, E., Akdemir Kalkan, I., Cinar, G., Memikoglu, O., Karaagaoglu, E., & Dalva, K. (2021). A model integrating … Devamı

Meral Beksaç’a Covid-19’u ağır geçirme riski üzerine dünyadaki çalışmaları ve son bulgularını sorduk.


Kan grubu ve değişik genetik faktörlerin Covid19’un seyrine olan etkisini ele alan araştırma sonuçları nelerdi?

Kan gruplarının rolü birçok çalışmada ele alınmasına rağmen henüz bir fikir birliği oluşmadı. Türkiye’den yakın zamanda yapılan iki araştırmada, kan gruplarıyla hastalık şiddeti arasında önemli bir ilişki gösterilemedi. 2020’de Türkiye’de yapılan bir çalışmada, kan grubu A’nın COVID-19’a karşı artan duyarlılıkla ilişkili olduğunu, ancak klinik sonuçlarla ilişkili olmadığını ortaya koydular.[10]Göker H, Aladağ Karakulak E, Demiroğlu H, Ayaz Ceylan ÇM, Büyükaşik Y, Inkaya AÇ, vd. (2020) The effects of blood group types on the risk of COVID-19 infection and its clinical outcome. Turk … Devamı 2021’de yine Türkiye’de yapılan başka bir çalışma hamile Covid-19 vakaları arasında kan grubu O sıklığında  bir artış ancak bu artışın istatistiksel olarak anlamlı olmadığını gösterdi.[11]Dal MS, Ata N, Altuntaş F, Başcı S, Yiğenoğlu TN, Korkmaz S, vd. (2021) COVID-19 clinical course and blood groups: Turkish population-based study. Turk J Med Sci. 51(4):1659-1664. Nature Communications’da  bildirilen bir çalışmada, kan grubu A’nın, entübasyon ihtiyacına karşı koruyucu olduğu görülse de, Covid-19’a yakalanma riskinin artmasıyla ilişkili olduğu saptandı.[12]Zietz, M., Zucker, J., & Tatonetti, N. P. (2020). Associations between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death. In Nature Communications (Vol. 11, Issue 1). Springer Science and … Devamı

Toplumlarda kan grup dağılım sıklığının aynı olmaması ve Covid-19 enfeksiyon şiddetine etki eden diğer tüm faktörlerle birlikte değerlendirilememesi bu farklı sonuçların ortaya çıkmasında rol oynuyor. Biz çalışmamızda kan grubunu genetik risk faktörleri ile birlikte ele aldık ve hastalık şiddeti arttıkça grup A sıklığında kademeli bir düşüş gözlemledik. Ülkemizde baskın olan kan grubu A olup burada A kan grubunun yoğun bakım ihtiyacına karşı koruyucu bir özellik olduğunu gözlemliyoruz.

Kan grubu çalışmalarına ek olarak, bugüne kadar birkaç araştırma grubu klinik özelliklere dayalı risk skorları geliştirmeye çalıştı. Covid-19 Genetik Araştırma grupları, halihazırda diğer viral enfeksiyonlara duyarlılık kazandırdığı tespit edilen bağışıklık yanıtı ile ilgili çeşitli genetik faktörlerin etkilerini araştırıyor. İspanya ve İtalya’da yapılan çalışmalarda, Covid-19 ile ilişkili solunum yetmezliği için genetik yatkınlıkla ilişkili bir gen kümesi tanımlandı.[13]The Severe Covid-19 GWAS Group (2020). Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. In New England Journal of Medicine (Vol. 383, Issue 16, pp. 1522–1534). … Devamı Bu sonuçlar daha sonra Covid-19 Host Genetics Initiative ve The Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) GWAS [14]Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A. D., Rawlik, K., Pasko, D., Walker, S., Parkinson, N., Fourman, M. H., Russell, C. D., Furniss, J., Richmond, A., Gountouna, E., Wrobel, … Devamı tarafından doğrulandı. Bu tanımlanan genlerin Batı Avrasya’da yaklaşık yarım-milyon yıl önce evrimleşen ve Afrika’daki modern insan atalarından genellikle ayrı yaşadıkları bilinen Neandertal’lerden günümüz insanına aktarılmış olan genler arasında yer aldığı görüldü.[15]Zeberg, H., & Pääbo, S. (2021). A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. In Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 118, … Devamı

Ayrıca aynı grup tarafından, Avrupalıların ~%1’inde, Güney Asyalıların ~%2.5’inde, Doğu Asyalıların ~%4’ünde, Amerikalıların ~%0.7’sinde gözlemlenen ve Sahra’nın güneyindeki Afrikalılar arasında bulunmayan, hastalığın şiddetli geçme riskini ikiye katına çıkaran bir başka Neandertal geni tanımlandı.Bu bulgular, kalıtsal varyantlar ile Covid-19 enfeksiyonunun şiddeti arasında güçlü bir nedensel bağlantıya işaret ediyor.[16]Zeberg H PS. Risk Variant for Severe COVID-19 Inherited from Neanderthals. Am J Med Genet A. 2020;182(10):2203-4. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61247 Bizim de bu konu ile ilgili yeni proje önerimiz onaylandı, Türkiye popülasyonunda bağışıklık yanıtına etki eden aralarında Neanderthal genlerin de bulunduğu gen sıklıklarına bakarak KIR haplotipleri ile aralarında ilişki olup olmadığını inceleyerek oluşturduğumuz ve yayınladığımız modeli geliştirmeyi hedefliyoruz.

2020’de pandeminin ortaya çıkmasından bu yana Çin ve Avrupa ülkelerinden hastalığın başlangıcında enfeksiyona bağlı gelişen klinik belirtiler, kan değerleri ve/veya biyokimyasal test sonuçlarına bakarak yoğun bakım gerektiren ağır enfeksiyon riskini belirleyecek risk skoru oluşturma denemeleri yayımlandı. Bunlar arasında yaygın kullanılan bir risk skoru da bulunuyor.[17]MD+ CALC. Quick COVID-19 Severity Index (qCSI), https://www.mdcalc.com/quick-covid-19-severity-index-qcsi Ancak, bugüne kadar bireylerin Covid-19 enfeksiyonuna yakalanmadan önce hastalık şiddetini matematiksel bir skora dayanarak belirleyecek bir yöntem bildirilmedi.

Bağışıklık sisteminin ana ögelerini ve doğal öldürücü hücrelerin bu sistem içindeki görevini anlatır mısınız?

Bağışıklık sisteminin kanser veya mikrobiyal enfeksiyonlara karşı yanıt oluşturmasında istilacı ajanlara karşı görevli temel hücre grupları; T hücre, B hücre ve doğal öldürücü (Natural Killer – NK) hücreleridir. Bugün Covid-19 nedeniyle toplum antikor üreten bağışıklık ile hücresel bağışıklık kavramlarına aşina oldu. Birçok kişi Covid-19’a karşı antikor cevabının öneminin farkında ve bağışıklığın ölçümünün kolay olmadığını da öğrenmiş durumda. Bağışıklık yanıtlarımızı kontrol eden çok sayıda faktör var. Karşılaşılan virüsün miktarı ve karşılaşma süresi gibi etkenler yanında mikroorganizmaya veya bireye ait benzer mikroorganizmalara karşı oluşmuş bağışıklık belleği ile bireysel genetik özellikler de sayılabilir.

Doğal öldürücü hücrelerin yüzeyindeki “Killer Immunoglobulin-like receptor” (KIR reseptörü) adı verilen ve genetik çeşitlilik ile belirlenen etkenlerin kansere karşı veya DNA ve/veya RNA virüslerine karşı etkinlikte rol oynadığı daha önceki birçok, aralarında bizim de gerçekleştirdiğimiz, çalışmada gösterilmişti.[18]Blish, C. A. (2016). Natural Killer Cell Diversity in Viral Infection: Why and How Much? In Pathogens and Immunity (Vol. 1, Issue 1, p. 165). Case Western Reserve … Devamı[19]Augusto D. G. (2016). The Impact of KIR Polymorphism on the Risk of Developing Cancer: Not as Strong as Imagined?. Frontiers in genetics, 7, 121. https://doi.org/10.3389/fgene.2016.00121 [20]Beksac, K., Beksac, M., Dalva, K., Karaagaoglu, E., & Tirnaksiz, M. B. (2015). Impact of “Killer Immunoglobulin-Like Receptor /Ligand” Genotypes on Outcome following Surgery among Patients … DevamıAktive edici ve baskılayıcı olarak ikiye ayrılan bu reseptörler, kanser veya virüs ile enfekte hücrelerin yüzeyinde yer alan  ligand adı verilen moleküllere bağlanarak NK hücrelerin aktifleşmesini veya etkisiz kalmasını sağlıyor. Aktive edici reseptörlerin ve karşılık gelen ligandlarının varlığı, genellikle NK hücrelerin başarısını sağlayan bir etken olmakla birlikte çok sayıdaki aktivatör veya baskılayıcı genler arasındaki etkileşimlerin hastalıkların seyrinde nasıl rol oynadığı halen bir araştırma konusu.

Öldürücü hücrelerin fonksiyonları baskılayıcı ve aktive edici reseptörlerle düzenleniyor dediniz.  Bu reseptörlerin nasıl çalıştığını ve genetik olarak nasıl kodlandıklarını biraz anlatır mısınız? Hangi genler bunların fonksiyonunu nasıl etkiliyor?

KIR : Killer Immunoglobulin-like Receptor 

Burada “immunoglobulin-like” terimi antikor yapısında bir molekül olduğunu açıklıyor. Hücrelerimizin yüzeylerinde yer alan ve hücre-hücre arası etkileşimde rol oynayan onlarca bu yapıda molekül bulunur. Bu yapılar bazen çevredeki hücrelere tutunmayı ve hedef aldıkları hücrelere fiziksel olarak bağlanmayı sağlarken, bazen diğer bağışıklık hücrelerini enfekte olmuş hücrelere karşı uyarmak vb rollere sahiptirler. KIR ilk tanımlandığında doğal öldürücü (NK) hücrelerin tamamen kanser ve mikroorganizmaları öldürücü etkilerini düzenleyici olduğu için bu isme layık görülmüşlerdi.

Bu reseptörlerin sentezlenmesini düzenleyen genetik kod DNA üzerinde yer alır. 16. kromozom üzerinde oldukça geniş bir bölgede aktivatör ve baskılayıcı KIR genleri dizilmişlerdir. Her bireyde bu genler aynı değildir. Bazı kişilerde bazıları görülmeyebilir, bazıları ise herkeste bulunur. Toplumlar arasında da bu genlerin sıklıkları farklılık gösterir. Genlerin bazı seçilmiş kalıplar halinde gözlenmesinin altında evrimsel süreçte özellikle çevredeki enfeksiyonlara karşı dirençsizliğe neden olan özelliklerin toplumda zamanla azalmasının rolü var. Bu gen kalıplarına haplotipler diyoruz. Araştırmamızda bugüne kadar ilk kez Covid -19 enfeksiyonunun klinik şiddetini belirlemede KIR haplotipleri analiz edildi.

Doğal öldürücü hücreler, yukarıda da bahsettiğimiz gibi diğer bağışıklık sistemi elemanlarından farklı olarak etkinliklerini aktive edici ve baskılayıcı KIR reseptörleri arasındaki dengenin sağlanması ve bu reseptörlerin bağlandığı ligandlar aracılığıyla gerçekleştirirler.

Evrimsel süreçte korunan ve günümüz insanında farklı çeşitlilikte bulunan KIR genlerinin haplotip/genotip adı verilen çeşitli kombinasyonlarının topluluklarda bulunma sıklığı, farklı coğrafyalarda çeşitlilik gösteriyor. Örneğin baskılayıcı KIR genlerince zengin olan A-haplotipi uzak doğuda %70-75’lere varan bir sıklıkta gözlenirken batıda bu oran %30-40’lara kadar inebiliyor. Genlerin kromozom üzerindeki yerleşimlerine göre isim alan telomerik ve sentromerik haplotipler ise bu kombinasyonları daha spesifik gruplara indirgiyor. Bizim çalışmamızda telomerik AA’ya ve bu haplotipe ait ligandlara sahip bireylerin yoğun bakım ihtiyacına daha yatkın oldukları, telomerik AB1’e sahip bireylerin ise enfeksiyonu asemptomatik geçirmeye meyilli olduklarını saptadık. Ancak bu sınıflandırmayı tek başına KIR genleri ile yapmak da mümkün değil. Bu nedenle çalışmamızda KIR genlerinin yanı sıra, yaş, kan grubu ve eşlik eden komorbidite sayısı da hesaba katarak herkes için ağır veya belirtisiz COVID-19 riski taşıma olasılıklarının hesaplanabileceği bir matematiksel model oluşturduk.

KIR’lerin hastalıklarla ilişkisini biraz anlatır mısınız? Ne biliyoruz bu konu hakkında? Covid-19 öncesindeki çalışmalarınıza da değinebilirseniz memnun oluruz.

Son 10 yıl içerisinde KIR genleri ve ligandları ile bazı kanserler ve virüs enfeksiyonlarının seyri arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar mevcut. Lösemi, lenfoma, multipl miyelom gibi kan kanserlerinin yanı sıra meme kanseri ve kolon kanseri de KIR ilişkilendirme çalışmalarının yapıldığı hastalıklar arasında Ayrıca grip etkeni olan influenza dahil olmak üzere HIV, CMV, Hepatit B, Dengue humması gibi viral enfeksiyonların da aktive edici/baskılayıcı KIR genleriyle ilişkisi araştırıldı.[21]Blish, C. A. (2016). Natural Killer Cell Diversity in Viral Infection: Why and How Much? In Pathogens and Immunity (Vol. 1, Issue 1, p. 165). Case Western Reserve University. … Devamı

Araştırma ekibimiz ise 2012’den beri bu alanda birçok çalışma tamamlayıp yayınladı: Kök hücre nakillerinde donör seçiminde KIR genotiplerinin ve ligandlarının etkisi[22]Beksaç, M., & Dalva, K. (2012). Role of Killer Immunoglobulin-Like Receptor and Ligand Matching in Donor Selection. In Bone Marrow Research (Vol. 2012, pp. 1–6). Hindawi Limited. … Devamı; cerrahi sonrası kolon kanser nüksünde aktive edici KIR genlerinin koruyucu etkilerinin gösterilmesi[23]Beksac, K., Beksac, M., Dalva, K., Karaagaoglu, E., & Tirnaksiz, M. B. (2015). Impact of “Killer Immunoglobulin-Like Receptor /Ligand” Genotypes on Outcome following Surgery among Patients … Devamı, belirli HLA doku genlerinin multipl miyeloma yatkınlıkla ilişkisi,[24]Beksac, M., Gragert, L., Fingerson, S., Maiers, M., Zhang, M.-J., Albrecht, M., Zhong, X., Cozen, W., Dispenzieri, A., Lonial, S., & Hari, P. (2016). HLA polymorphism and risk of multiple … Devamı kök hücre donörü ve alıcısı arasındaki KIR genotip uyumunun kronik Graft-versus-Host hastalığına ve nükse karşı koruyucu etkilerinin belirlenmesi[25]Sahin, U., Dalva, K., Gungor, F., Ustun, C., & Beksac, M. (2018). Donor-recipient killer immunoglobulin like receptor (KIR) genotype matching has a protective effect on chronic graft versus host … Devamı ve anne-bebek arasındaki belirli baskılayıcı KIR reseptörleri ve ligand eşleşmelerinin plasenta kaynaklı gebelik komplikasyonları ile ilişkisinin gösterilmesi. İlaveten, multipl miyelom tanı konulma yaşının KIR genotipleri ile ilişkisine dair çalışmalarımız da devam ediyor ve ilk bulgularımız ile bu yıl hem 8th International Congress Leukemia Lymphoma Myeloma (ICLLM) Kongresinde hem de 18. International Myeloma Workshop (IMW)’ta başarılı sunum ödülü aldı. NK hücre aracılıklı bağışıklık yanıtının, nakillerde, kanser ve mikroorganizmalarda rolü biliniyor ve NK hücrelerinin genetik kontrolünün aydınlatılması herkesin neden yoğun bakım ihtiyacıyla Covid-19 geçirmediği gibi önemli sorulara yanıt arayışına katkı sağlıyor.

Yayınlanan son çalışmanızda nasıl bir örneklemle çalıştınız ve sonuçlarınız ne gösteriyor? 

Çalışmaya,[26]Beksac, M., Akin, H. Y., Gencer-Oncul, E. B., Yousefzadeh, M., Cengiz Seval, G., Gulten, E., Akdemir Kalkan, I., Cinar, G., Memikoglu, O., Karaagaoglu, E., & Dalva, K. (2021). A model integrating … Devamı Ankara Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerimizin katkılarıyla 56’sı asemptomatik, 51’i hafif-orta ve 25’i yoğun bakım ünitesinde takip edilen toplam 132 Covid-19 hastası dahil edildi.  Kontrol grubunda ise, kök hücre vericileri oldukları için hali hali hazırda KIR genotiplendirmeleri tamamlanmış olan, Akraba Dışı Verici havuzundan seçilen hiç Covid-19 geçirmemiş 449 kişi vardı. Lösemi vb hastalıkların tedavisi amacıyla kök hücre nakli yapılacak olan hastaların ve vericilerinin inhibitör KIR ve ligand özellikleri arasında uyum olmaması ilerde nakil başarısını arttırdığı için verici seçimini etkiliyor ve dolayısıyla KIR genotiplemesi rutinde kullanılıyor.

Yukarıda bahsedilen Covid-19 hastalarının ve hiç Covid-19 geçirmemiş kontrol grubunun dahil edildiği çalışmamız sonucunda elde ettiğimiz veriler ile bir kişinin Covid-19 enfeksiyonu durumunda yoğun bakım ihtiyacı veya hastalığın asemptomatik seyretme olasılığını hesaplamak üzere bir modelleme sistemi geliştirmek mümkün oldu. Riskin hesaplanmasında kullanılan etkenlerden ileri yaş, eşlik eden komorbidite sayısı ve tAA+ligand genotipine sahip olmak yoğun bakım ihtiyacı riskini arttıran faktörler olarak saptandı.  A kan grubuna ve tAB1+ligand genotipine sahip olmak ise asemptomatik seyir yönünde şiddetli enfeksiyondan koruyucu etkenler olarak tespit edildi.

Son çalışmanın da bulgularını kullanarak Covid-19 yoğun bakım ihtiyacı olasılığını hesaplama aracı oluşturdunuz. Bu hesaplama aracının amacını anlatır mısınız?

Çalışmamızda oluşturulan matematiksel olasılık modelinden elde edilen veriler ışığında kişilerin Covid-19 enfeksiyonu durumunda yoğun bakıma ihtiyaç duyma olasılığını hesaplamak üzere oluşturulan araç, http://immunogenetic.org/ web sitesine entegre edildi. Riskin hesaplanması için web sitesindeki alanlara; yaş, kan grubu, eşlik eden komorbidite sayısı ve Killer-immunoglobulin-like Receptor (KIR) genotiplerinin girilmesi gerekiyor. İlaveten, site içerisinde bilgilendirme amaçlı olarak KIR haplotipleri, içerdikleri aktive edici veya baskılayıcı KIR genleri ve karşılık gelen ligandlar bir şema üzerinde kullanıcılara sunuluyor. Bu modelin kullanılabilmesi için bireyin KIR haplotipinin bilinmesi gerekli. Bu test kök hücre nakli olacak hasta ve vericilerinde Doku Tiplendirilmesi yanısıra rutinde kullanılan bir genetik analiz. Bu amaç dışında SGK geri ödeme kapsamında değildir. Ancak araştırma sonuçlarımız bağımsız araştırmacılar tarafından doğrulanırsa durum değişebilir.

Araştırmamızın yayın için değerlendirme aşamasında olduğu süreçte KIR ve Covid-19 enfeksiyon ciddiyeti üzerine iki yeni araştırma Ağustos 2021’de yayınlandı. Bu yayınlardan, İspanya dahil çok merkezli olan ilk araştırmada aktivatör gen ve ligandı HLA-15:01’in ciddi enfeksiyon ile ilişkisi bizim araştırma sonuçlarımız ile ters doğrultuda bir sonuç içeriyor gibi gözükse de yoğun bakım gereksinimine etkiyen diğer faktörlerin tümü ile analizin yapılmamış olması sonuçların yorumunu güçleştiriyor.[27]Bernal, E., Gimeno, L., Alcaraz, M. J., Quadeer, A. A., Moreno, M., Martínez-Sánchez, M. V., Campillo, J. A., Gomez, J. M., Pelaez, A., García, E., Herranz, M., Hernández-Olivo, M., … Devamı Oysa İtalya’dan 396 olgu üzerine araştırmada bizim bulgularımızı destekleyen aktivatör KIR’lardan fakir A haplotipinin ağır hastalıkta arttığı buna karşılık bir aktivatör KIR olan 2DS2’nin sıklığının ise azaldığı bildirildi.[28]Littera, R., Chessa, L., Deidda, S., Angioni, G., Campagna, M., Lai, S., Melis, M., Cipri, S., Firinu, D., Santus, S., Lai, A., Porcella, R., Rassu, S., Meloni, F., Schirru, D., Cordeddu, W., … Devamı Bu araştırmada yaş ve cinsiyetin de analize dahil edildiğini vurgulamakta yarar var.


Creative Commons LisansıBu eser Creative Commons Atıf-GayriTicari 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır. İçerik kullanım koşulları için tıklayınız.


Notlar/Kaynaklar

Notlar/Kaynaklar
1 Sah, P., Fitzpatrick, M. C., Zimmer, C. F., Abdollahi, E., Juden-Kelly, L., Moghadas, S. M., Singer, B. H., & Galvani, A. P. (2021). Asymptomatic SARS-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis. In Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 118, Issue 34, p. e2109229118). Proceedings of the National Academy of Sciences. https://doi.org/10.1073/pnas.2109229118
2 Ko JY, Danielson ML, Town M, Derado G, Greenlund KJ, Daily Kirley P, vd. (2020) Risk Factors for COVID-19-associated hospitalization: COVID-19-Associated Hospitalization Surveillance Network and Behavioral Risk Factor Surveillance System. Clin Infect Dis.
3 Schultze JL. ve Aschenbrenner AC. (2021) COVID-19 and the human innate immune system. Cell.184(7):1671-92.
4 World Health Organization. (‎2020)‎. Novel Coronavirus (‎2019-nCoV)‎: situation report, 1. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/330760
5 Latz, C. A., DeCarlo, C., Boitano, L., Png, C. Y. M., Patell, R., Conrad, M. F., Eagleton, M., & Dua, A. (2020). Blood type and outcomes in patients with COVID-19. In Annals of Hematology (Vol. 99, Issue 9, pp. 2113–2118). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1007/s00277-020-04169-1
6, 11 Dal MS, Ata N, Altuntaş F, Başcı S, Yiğenoğlu TN, Korkmaz S, vd. (2021) COVID-19 clinical course and blood groups: Turkish population-based study. Turk J Med Sci. 51(4):1659-1664.
7 The COVID-19 Host Genetics Initiative. (2020) The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. Eur J Hum Genet 28, 715–718.
8, 21 Blish, C. A. (2016). Natural Killer Cell Diversity in Viral Infection: Why and How Much? In Pathogens and Immunity (Vol. 1, Issue 1, p. 165). Case Western Reserve University. https://doi.org/10.20411/pai.v1i1.142
9, 26 Beksac, M., Akin, H. Y., Gencer-Oncul, E. B., Yousefzadeh, M., Cengiz Seval, G., Gulten, E., Akdemir Kalkan, I., Cinar, G., Memikoglu, O., Karaagaoglu, E., & Dalva, K. (2021). A model integrating Killer Immunoglobulin-like Receptor (KIR) haplotypes for risk prediction of COVID-19 clinical disease severity. In Immunogenetics. Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1007/s00251-021-01227-4
10 Göker H, Aladağ Karakulak E, Demiroğlu H, Ayaz Ceylan ÇM, Büyükaşik Y, Inkaya AÇ, vd. (2020) The effects of blood group types on the risk of COVID-19 infection and its clinical outcome. Turk J Med Sci. 50(4):679-683. doi: 10.3906/sag-2005-395. PMID: 32496734.
12 Zietz, M., Zucker, J., & Tatonetti, N. P. (2020). Associations between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death. In Nature Communications (Vol. 11, Issue 1). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19623-x
13 The Severe Covid-19 GWAS Group (2020). Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. In New England Journal of Medicine (Vol. 383, Issue 16, pp. 1522–1534). Massachusetts Medical Society. https://doi.org/10.1056/nejmoa2020283
14 Pairo-Castineira, E., Clohisey, S., Klaric, L., Bretherick, A. D., Rawlik, K., Pasko, D., Walker, S., Parkinson, N., Fourman, M. H., Russell, C. D., Furniss, J., Richmond, A., Gountouna, E., Wrobel, N., Harrison, D., Wang, B., Wu, Y., … Meynert, A. (2020). Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19. In Nature (Vol. 591, Issue 7848, pp. 92–98). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y
15 Zeberg, H., & Pääbo, S. (2021). A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. In Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 118, Issue 9, p. e2026309118). Proceedings of the National Academy of Sciences. https://doi.org/10.1073/pnas.2026309118
16 Zeberg H PS. Risk Variant for Severe COVID-19 Inherited from Neanderthals. Am J Med Genet A. 2020;182(10):2203-4. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61247
17 MD+ CALC. Quick COVID-19 Severity Index (qCSI), https://www.mdcalc.com/quick-covid-19-severity-index-qcsi
18 Blish, C. A. (2016). Natural Killer Cell Diversity in Viral Infection: Why and How Much? In Pathogens and Immunity (Vol. 1, Issue 1, p. 165). Case Western Reserve University. https://doi.org/10.20411/pai.v1i1.142
19 Augusto D. G. (2016). The Impact of KIR Polymorphism on the Risk of Developing Cancer: Not as Strong as Imagined?. Frontiers in genetics, 7, 121. https://doi.org/10.3389/fgene.2016.00121
20 Beksac, K., Beksac, M., Dalva, K., Karaagaoglu, E., & Tirnaksiz, M. B. (2015). Impact of “Killer Immunoglobulin-Like Receptor /Ligand” Genotypes on Outcome following Surgery among Patients with Colorectal Cancer: Activating KIRs Are Associated with Long-Term Disease Free Survival. In V. De Re (Ed.), PLOS ONE (Vol. 10, Issue 7, p. e0132526). Public Library of Science (PLoS). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132526
22 Beksaç, M., & Dalva, K. (2012). Role of Killer Immunoglobulin-Like Receptor and Ligand Matching in Donor Selection. In Bone Marrow Research (Vol. 2012, pp. 1–6). Hindawi Limited. https://doi.org/10.1155/2012/271695
23 Beksac, K., Beksac, M., Dalva, K., Karaagaoglu, E., & Tirnaksiz, M. B. (2015). Impact of “Killer Immunoglobulin-Like Receptor /Ligand” Genotypes on Outcome following Surgery among Patients with Colorectal Cancer: Activating KIRs Are Associated with Long-Term Disease Free Survival. In V. De Re (Ed.), PLOS ONE (Vol. 10, Issue 7, p. e0132526). Public Library of Science (PLoS). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132526
24 Beksac, M., Gragert, L., Fingerson, S., Maiers, M., Zhang, M.-J., Albrecht, M., Zhong, X., Cozen, W., Dispenzieri, A., Lonial, S., & Hari, P. (2016). HLA polymorphism and risk of multiple myeloma. In Leukemia (Vol. 30, Issue 11, pp. 2260–2264). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1038/leu.2016.199
25 Sahin, U., Dalva, K., Gungor, F., Ustun, C., & Beksac, M. (2018). Donor-recipient killer immunoglobulin like receptor (KIR) genotype matching has a protective effect on chronic graft versus host disease and relapse incidence following HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. In Annals of Hematology (Vol. 97, Issue 6, pp. 1027–1039). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1007/s00277-018-3274-0
27 Bernal, E., Gimeno, L., Alcaraz, M. J., Quadeer, A. A., Moreno, M., Martínez-Sánchez, M. V., Campillo, J. A., Gomez, J. M., Pelaez, A., García, E., Herranz, M., Hernández-Olivo, M., Martínez-Alfaro, E., Alcaraz, A., Muñoz, Á., Cano, A., McKay, M. R., Muro, M., & Minguela, A. (2021). Activating Killer-Cell Immunoglobulin-Like Receptors Are Associated With the Severity of Coronavirus Disease 2019. In The Journal of Infectious Diseases (Vol. 224, Issue 2, pp. 229–240). Oxford University Press (OUP). https://doi.org/10.1093/infdis/jiab228
28 Littera, R., Chessa, L., Deidda, S., Angioni, G., Campagna, M., Lai, S., Melis, M., Cipri, S., Firinu, D., Santus, S., Lai, A., Porcella, R., Rassu, S., Meloni, F., Schirru, D., Cordeddu, W., Kowalik, M. A., Ragatzu, P., Vacca, M., … Perra, A. (2021). Natural killer-cell immunoglobulin-like receptors trigger differences in immune response to SARS-CoV-2 infection. In D. G. Augusto (Ed.), PLOS ONE (Vol. 16, Issue 8, p. e0255608). Public Library of Science (PLoS). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255608