Kimyada organik ne anlama gelir, doğal ürün nedir?

Bazı terimlerin veya kavramların bilimde ve gündelik yaşamda oldukça farklı anlamlar taşıması rastlanan bir durum. Buna en uygun örneklerden biri olarak “organik” terimini gösterebiliriz.

Kimyada organik ne demek?

Son yıllarda hayatımızda büyük yer edinen organik tarım, organik gıda gibi terimlerde geçen organik kelimesi “insan-yapımı (sentetik) gübrelerin, tarım ilaçlarının (pestisit, herbisit, vb) veya bitkilerin büyümesini düzenleyen kimyasalların/hormonların kullanılmadığı uygulamalara işaret eder. Öte yandan, organik kimya dalındaki organik kelimesi bambaşka bir anlam taşır. Tarihsel olarak, organik terimi canlı organizmalardaki bileşikleri tarif etmek için kullanılırdı ve 19. yüzyılın ortalarına kadar bu tür bileşiklerin canlılar dışında, laboratuvar ortamında sentezlenemeyeceği düşünülüyordu. Bu bileşiklerin sentezi için bir yaşam gücünün gerektiğini iddia eden vitalizm görüşü, 1828 yılında Alman kimyager Friederich Wöhler’in laboratuvar ortamında üre bileşiğini sentezlemesiyle büyük yara almıştı.^[1]Wöhler, F. (1828). Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs. In Annalen der Physik und Chemie (Vol. 88, Issue 2, pp. 253–256). Wiley. https://doi.org/10.1002/andp.18280880206. Orjinali Almanca olan bu makalenin İngilizce çevirisine şu bağlantıdan ulaşılabilir: https://www.chemteam.info/Chem-History/Wohler-article.html^[2]Bu noktada, vitalizm düşüncesinin Wöhler’in bulgularından sonra hemen bitmediğini ve on yıllarca azalarak da olsa devam ettiğini vurgulamak gerekir: Cohen, P. S., & Cohen, S. M. (1996). Wöhler’s Synthesis of Urea: How Do the Textbooks Report It? In Journal of Chemical Education (Vol. 73, Issue 9, p. 883). American Chemical Society (ACS). https://doi.org/10.1021/ed073p883 Wöhler bu çalışmasında, inorganik bileşikler olan gümüş izosiyanat ve amonyum klorürün tepkimesinden organik bir bileşik olan üre’nin elde edildiğini gösterdi.

Zaman içinde organik teriminin kapsamı giderek genişledi ve şu an organik kimya dediğimiz alan, bazı istisnai durumlar olmakla beraber genel olarak “karbon bileşiklerinin kimyası” olarak tanımlanıyor.

Kimyada doğal ürün derken neyi kastediyoruz?

Bu tür kafa karışıklığı yaratan terimlerden biri de “doğal ürün” (İngilizce’de natural product) terimidir. Son zamanlarda AVM’lerdeki doğal ürün pazarlarında sıkça gördüğümüz bu terim aslında organik kimyanın en önemli alt dallarından birini oluşturur: doğal ürünler kimyası. Günlük yaşamdaki kullanımı yine organik tarım ve gıdadakine benzer bir kavrama işaret ederken, organik kimyada doğal ürünler, canlı organizmalardaki sekonder metabolitler (ikincil metabolitler) için kullanılır.^[3]Bitkilerdeki sekonder metabolitleri anlatan başka bir yazımız:  Delen Nircan, Z. (2020) Bitkilerde bulunan sağlıklı maddeler: Polifenol nedir? https://sarkac.org/2020/09/bitkilerde-bulunan-saglikli-maddeler-polifenol-nedir/

Metabolitlerin sekonder olanları varsa primer olanları da olmalı diyorsanız haklısınız. Primer yani birincil metabolitler, canlıların büyümesi, gelişmesi ve çoğalmasında doğrudan görev alan bileşiklerdir. Bunlara örnek olarak amino asitler, lipidler ve karbohidratlar gibi biyomoleküller verilebilir.

Sekonder yani ikincil metabolitler ise büyüme, gelişme ve çoğalmada doğrudan rol oynamamalarına rağmen, canlıların kendilerini diğer canlılara karşı koruması veya aynı türün bireyleri arasındaki kimyasal iletişimi (feromonlar aracılığı ile) sağlama benzeri önemli görevlere sahiptirler.

Kafeinden aspirinin öncü maddesi olan salisilik aside, narenciyelerde bulunan limonenden tarçında bulunan sinnamik aside, nikotinden morfine geniş bir çeşitliliğe sahip bu sekonder metabolitler, organik kimya terminolojisinde doğal ürünler olarak adlandırılır.

İlgi çekici bir şekilde, doğal ürünler adını verdiğimiz bu sekonder metabolitlerin bir çoğu insanlarda çeşitli hastalıklara karşı tedavi edici özellik gösteriyor. Öyle ki, 2020’de yayımlanmış bir makalede yapılan analize göre, 1981-2019 arasında onay almış 1394 ilacın 713 tanesi yani %51,1’i doğal ürünlerden veya doğal ürünlerin analoglarından oluşuyor.^[4]Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. In Journal of Natural Products (Vol. 83, Issue 3, pp. 770–803). American Chemical Society (ACS). https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.9b01285 . Metinde bahsedilen 1394 ilacın içinde “biyolojik”  olarak nitelendirilen ilaçlar bulunmamaktadır. İlaç kimyasındaki bu öneminden dolayı, sekonder metabolitler 20. yüzyılda insanlığın kaderini derinden etkilemiştir dersek kesinlikle abartmamış oluruz. Bu şekilde oldukça önem taşıyan doğal ürünlerden antibiyotik olarak kullanılan penisilin G ve tetrasiklin bileşikleri ile antikanser ilacı olarak kullanılan vinblastin bileşiğinin yapıları aşağıda gösterilmektedir.

Nobel Ödüllü doğal ürünler

2015 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü’nün yarısı Tu Youyou, diğer yarısı ise paylaştırılarak Satoshi Ōmura ve William C. Campbell adlı bilim insanlarına verilmişti.

Bu araştırmacıların ortak noktası, çeşitli sekonder metabolitlerden hareketle çok önemli bazı hastalıkların tedavilerinde kullanılan ilaçların keşfini sağlamalarıdır.

Geleneksel Çin tıbbından yola çıkan Tu Youyou, Artemisia annua bitkisindeki farmakolojik olarak aktif olan bileşiği izole etmiş ve yapısını karakterize etmişti. Sonradan artemisinin adı verilen bu bileşik, dünyanın birçok bölgesinde hâlâ yaygın bir biçimde görülen sıtma hastalığına karşı en etkin ilaç olma özelliğini sürdürüyor. Geçmişte yine sıtma hastalığının tedavisinde kullanılan kinin bileşiği, Güney Amerika’daki kinkona ağaçlarının kabuklarından elde edilen başka bir doğal ürün.

Yukarıda bahsedilen Nobel ödülünün diğer yarısının sahibi olan Satoshi Ōmura ve William C. Campbell ise avermektin adı verilen doğal ürün sınıfı üzerine yaptıkları çalışmalarla bu ödüle hak kazanmışlardı. Yukarıda yapısı gösterilen bu bileşiklerde, 22. ve 23. karbonlar arasında bir çift bağ varken, çift bağ yerine tekli C-C bağı olan türevinin farmakolojik olarak daha aktif olduğu keşfedilmiştir. İvermektin adı verilen bu doğal ürün türevi, çeşitli parazitlerin neden olduğu nehir körlüğü ve elefantiyazis (fil hastalığı) hastalıklarının tedavisi için kullanılan oldukça etkin bir ilaçtır.

Doğal ürünlerin total sentezi neden önemli?

Son olarak, doğal ürünlerle birinci dereceden ilintili olan ve 1950’li yıllardan günümüze değin organik kimya çalışmalarına yön veren bir alandan bahsetmekte fayda var: doğal ürünlerin (sekonder metabolitlerin) total sentezi (natural product total synthesis). Organik kimyanın bu alt dalı, genellikle farmakolojik aktiviteye sahip doğal ürünlerin sentezini amaçlar.  Bu tür sekonder metabolitlerin üç boyutlu yapıları genelde çok karmaşık olduğundan bu kolay olmayan bir süreçtir ve çoğu zaman yıllar süren araştırmaları kapsar. Organik kimyacıların bunca zahmete niçin girdiğini sorabilirsiniz. Bu nedenleri kısaca şu ana başlıklar altında toplayabiliriz:

• • Bakterilerden, çeşitli bitkilerden veya sünger gibi canlılardan izole edilen sekonder metabolitler genellikle birkaç milligram (mg) düzeyindedir. Bu miktar, bileşiklerin yapı karakterizasyonu ve belki bazı biyolojik aktivite testleri için yeterli olsa da kapsamlı çalışmalar için yeterli olmaz. Dolayısıyla, bu bileşiklerin laboratuvar ortamında daha büyük ölçeklerde (gram ve üstü) sentezi, kapsamlı farmakolojik aktivite çalışmalarına olanak sağlar.
  • Farmakolojik aktivite gösteren bir bileşiğin etki mekanizmasını öğrenebilmek (örneğin hangi proteini hedef aldığı, proteinin hangi bölgesine bağlandığı gibi bilgileri edinebilmek) için ilacın yapısında bazı modifikasyonlar yapmak gerekebilir ve organik sentez buna olanak sağlar.
  • Ayrıca bileşiğin total sentezi sırasındaki herhangi bir aşamada modifikasyonlar yapılarak sekonder metabolitin doğal olmayan türevleri sentezlenebilir ve bunlardan bir bileşik kütüphanesi kurulabilir. Bu da çok sayıda analog bileşiğin farmakolojik aktivitelerinin test edilebilmesinin önünü açar.
  • Eğer bir sekonder metabolit ilaç olma özelliği gösterirse ve doğal kaynaklardan yüksek ölçekte (kg ve üstü) elde edilme imkanı yoksa, laboratuvarda organik sentez yöntemleri bu ilacın yüksek ölçeklerde sentezlenebilmesine olanak sağlayabilir.

Yunus Türkmen
Bilkent Üniversitesi Kimya Bölümü (BAGEP 2019)