2026 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü uzaktan kumandalı sinir hücrelerine

2026 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, beyin hücrelerinin ışıkla aktive edilmesine imkân veren buluşları nedeniyle Peter Hegemann, Georg Nagel ve Karl Deisseroth’a verildi. Tek hücreli bir algin Hegemann’ın kafasında oluşturduğu bir soru işaretiyle başlayan süreç sonunda, beyni ve ilişkili hastalıkları çok daha iyi anlamamıza yol açan yepyeni bir araştırma alanı olan optogenetik ortaya çıktı. Yöntemin nasıl ortaya çıktığını, nerelerde kullanıldığını,  gelecekte nasıl kullanılabileceğini ve Deisseroth’un açık bilim anlayışını Bilim Akademisi üyesi Yasemin Özdemir ile görüştük. Özdemir halen Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Bölümünde görev yapıyor.

Optogenetik nedir?

Beynimizdeki hücrelerden en önemli işlevleri üstlenenler nöronlardır ve nöronlar elektrik sinyalleriyle etkileşirler. Elektrik iletişimi şu şekilde gerçekleşir: Hücre zarının iki tarafındaki elektrik yüklü atomların (iyonların) dağılımı farklıdır ve bu fark zarda bir potansiyel farkı yaratır. Zarın üzerindeki iyon kanalları açıldığında iyonlar hücreye akar, akım oluşur. Bu sinyal hücre boyunca ilerler. Diğer hücreye doğrudan iletilemez, nörotransmitter adı verilen kimyasal maddeler salgılanır ve bu kimyasallar komşu nöronu uyararak elektriksel iletimi tekrar başlatır. Dolayısıyla bir sinir hücresini dışarıdan çalıştırmanın en doğrudan yolu, hücre zarında istediğiniz anda açılabilen bir iyon kanalı bulunmasıdır.

Optogenetik, hücrelerin ışıkla uyarılabilmesini ya da uyarıldıklarında ışıkla tanınabilmesini sağlamak üzere geliştirilmiş bir teknik. Normalde insan ya da memeli nöronlarını ışıkla uyarmak mümkün değil. Nitekim Peter Hegemann ve Georg Nagel, tek hücreli alglerde buldukları proteinin doğrudan ışıkla uyarılan bir iyon kanalı olduğunu keşfettikleri ve bunun memeli hücrelerinde de kullanılabileceğini gösterdikleri için Nobel aldılar. Kısaca, optogenetik için bir hücreyi ışıkla aktive etmek diyebiliriz.

Bu teknoloji öncesinde nöronları başka yöntemlerle uyarabiliyor muyduk?

Evet, elektrot koyup elektrik akımı vererek nöronları aktive edebiliyoruz. Derin beyin stimülasyonu dediğimiz, Parkinson hastalarında kullanılan tedaviler var; oralarda elektrik akımıyla uyarıyoruz. Ama elektrik akımında oraya mekanik olarak girmeniz, iğne batırmanız gerekiyor ve akımı verdiğinizde bütün bir bölgeye veriyorsunuz. Tek bir hücreyi özel olarak uyarmak gibi bir şey yapamıyorsunuz.

Oysa optogenetikte sadece o hücrede bu kanalları ifade ettirerek yalnızca ışıkla o hücrenin uyarılmasını sağlayabiliyorsunuz. Bu açıdan gerçekten çok devrimci bir yaklaşım.

Bahsettiğiniz algde bulunan genin rolü nedir burada? Nasıl keşfediliyor?

Nobel ödülünü alan Peter Hegemann, Chlamydomonas adında tek hücreli bir algin ışığa çok hızlı tepki verdiğini gözlemliyor kendi çalışmalarında. Oysa biliyoruz ki hücrelerin ışığa ya da verilen bir kimyasala yanıtı normalde bu kadar hızlı olmaz. Çünkü arada basamaklı mekanizmalar söz konusu: Bir şey uyarılıyor, o gidip başka bir şeyi uyarıyor, ondan sonra ortaya hareket ya da bir reaksiyon çıkıyor.

Hegemann aradaki basamakların olmadığını,  yani ışığı yakalayan proteinin aynı zamanda kanalın kendisi olabileceğini düşünüyor. Destek için (Nobel’i paylaşacağı) Georg Nagel’e gidiyor. Nagel, özellikle hücre zarı üzerindeki proteinler üzerine çalışan birisi, proteini izole etmek üzere harekete geçiyorlar.

Proteini algden doğrudan elde etmek mümkün olmuyor çünkü algden çıkarılan proteinler kararsız ve kolayca bozuluyor. Çözüm, başka araştırmacıların yayımladığı alg genomundan geliyor. Hegemann ve Nagel ışık yakalayan proteinleri kodladığı bilinen genlere belirgin biçimde benzeyen iki gen buluyor.  Sonra bu genleri kurbağa yumurtasında ifade ettiriyorlar. Kurbağa yumurtası bir proteinin işlevini gözlemlemek için biyolojide sıklıkla kullanılan bir araç. Büyük olduğu için geni kolayca enjekte edebiliyorsunuz; mikroskop altında çalışmaya bile gerek kalmıyor ve proteini hızlıca çoğaltıyor. Protein üzerine çalışıyorsanız, kurbağa yumurtası hayatınızda olan bir şey.

Işıkla uyardıklarında ortaya kuvvetli bir elektrik akımının çıktığını ve bunun çok hızlı olduğunu gösteriyorlar.  “Böyle bir kanal bulduk biz.” diye duyuruyorlar. Bu kanal, bir iyon kanalı. Gözümüzün retinasında da bulunan ışığa duyarlı retinal molekülünü de taşıyan bir protein aslında. Normalde retinal molekülünü taşıyan proteine rodopsin dendiğinden, buldukları kanala kanalrodopsin (channelrhodopsin) adını veriyorlar.

Yani ışığa doğrudan tepki veren bir iyon kanalının varlığını buluyorlar. Işıkla birlikte hücre zarındaki kapalı üç boyutlu kanal açılıyor ve elektrik akımının geçmesini sağlıyor.

Karl Deisseroth nasıl devreye giriyor, ne yapıyor tam olarak?

Deisseroth önce biyokimyasal bilimler bölümünde daha sonra tıp fakültesinde okuyor. Ondan sonra da psikiyatri ihtisası yapıyor. Ama psikiyatri ihtisasını yaparken, bir temel bilimci bakış açısıyla “Beynin neresi bozuluyor da psikiyatrik hastalıklar ortaya çıkıyor,  beynin neresi nasıl etkileniyor, bu sistemler nasıl çalışıyor?” gibi soruları düşünüyor. Henüz elinde bu konuları çalışabileceği bir enstrüman yok. Daha önce bahsetmiştik elektrofizyolojik olarak tek bir hücreyi, tek bir bölgeyi uyaramıyorsun; etrafın gürültüsü de içinde oluyor. Orada hangi hücre hangi işi yapıyor bilemiyorsun. Deisseroth, kanalrodopsinlerden haberi olunca bunu psikiyatrik hastalıklar veya nörolojik hastalıklarda modellemek, kullanmak istiyor ve Nagel’le iletişime geçiyor.

Deisseroth kanalrodopsini kodlayan geni, zararsız hale getirilmiş virüsler yardımıyla fare beyin hücrelerine yüklüyor.  Hücre, geni okuyup kanalrodopsin proteinini üretiyor.  Bu üç hafta kadar sürüyor. Sonra ışıkla bu spesifik hücreleri uyararak bilgi alıyor. “Hastalık bu hücrelerden mi kaynaklanıyor veya hastalığı tedavi etmede bunları kullanabilir miyim?” gibi soruların cevaplarını elde ediyor.

Beynimizde baskılama sağlayan hücreler de var. Kanalrodopsinden sonra halorodopsin de sinyali susturmak için kullanılmaya başlandı.^[1]Halorodopsin, yüksek tuzlu sularda (tuz gölleri ve deniz tuzu tavalarında) yaşayan arkelerden (özellikle Natronomonas pharaonis ve Halobacterium salinarum) elde edilen, ışıkla çalışan inhibitör (susturucu) bir hücre zarı proteinidir. Optogenetikte kanalrodopsinin tam karşıtı, yani “fren mekanizması” olarak işlev görür. Bunlar birinci nesil “opsin”lerdi, sonra “opsin”lerin değişik modifikasyonları sentezlendi. Böylece hücreyi istediğimiz gibi uyarıp ya da baskılayarak değişik davranış örüntülerini çalışmaya olanak sağlayan kanallar tanımlandı. Bu da beyni anlamaya yönelik çalışmalarımızda çok yol gösterici oldu.

Hegemann ve Nagel işin temel biyolojik mekanizmasını keşfetti; Deisseroth ise bu mekanizmayı beynin sinir iletimini kontrol etmek üzere sinirbilime uyarlayan kişi oldu. Bu yüzden Nobel Ödülü hem bu temel keşfe hem de onu beyne uyarlayan Deisseroth’a birlikte verildi.

Nelerin önünü açtı, açacak bu gelişmeler?

Artık nasıl bir işlev istiyorsanız sentetik olarak o kanalı imal edebiliyor ve ışığa duyarlı hale getirebiliyorsunuz. Şu an durum bu. İlk algde başladı; ama günümüze kadar teknolojisi çok gelişti.

Bir de şu var: Uyarmak için farelere kabloyla ışık gönderiyorduk. Son yıllarda bunu kablo gerektirmeden, dışarıdan gönderilen ışığı alacak yeni, kuvvetli opsinler yapmaya çalışıyorlar. Böylece kablosuz olarak dışarıdan uyarmak mümkün olabilecek.

Bugün insanlarda göz (retina) kaynaklı görme kaybı olanlarda görmenin tedavi edilmesi amacıyla klinik çalışmalar var, rodopsinler burada kullanılıyor. Göz zaten ışığı alan bir bölge olduğundan burada kullanabiliyorlar, kısmi bir görme kazanımı söz konusu oluyor. Şu anda insanda tek kullanım alanı bu. İnsanda kullanımın kısıtlı olmasının nedeni de aslında ışığı gönderme aşamasındaki zorluk.

Örneğin Deniz Atasoy ABD’de yeme davranışıyla ilgili çalışıyor. Beynin çok spesifik bir bölgesindeki nöronlara, kanalrodopsin genini aktarıp o bölgeyi ışıkla uyarılır hale getiriyordu. Işığı açınca fare hemen yiyecek arıyor, sürekli yiyor; ışığı kapattığında anında bırakıyordu. Böylece o bölgenin doğrudan yeme davranışıyla birebir ilgili olduğunu göstermiş oluyor.

Parkinson hastalığında dopamin sinyalinde eksiklik oluyor. İnsanlarda elektrot yerleştirilip dışarıdan uyarı verilen derin beyin uyarımı sistemi kullanılıyor mesela, ama onun ayarlanması biraz zor. Orada dopamin sinyali oluşturacak bir uyarma mekanizması düşünülebilir, ya da inme geçirmiş bir hasta beyninin bir bölgesini kullanamıyor; etraftaki nöronlar o işi yapıyor ama yeteri kadar yapamıyor. Etraftaki nöronların o işlevi yapması sağlanabilir.

Yahut psikiyatrik hastalıklarda, şizofrenide, depresyonda “beynin hangi bölgesi hangi mekanizmayla bunları tetikliyor, normal insana göre nerede bozukluk var?” sorularına yanıt ararken MRI yeterli olmuyor. Deisseroth’un da dahil olduğu pek çok çalışma bunları anlamak üzerine yapılıyor ve böylece mekanizmaları anlıyoruz. Özetle bu yöntemden ilerki yıllarda, herkesi aynı kefeye koymayıp kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmek için de faydalanılacak gibi görünüyor.

Etik kaygılar da var tabii bu alanda ama sonuçta bilim böyle ilerliyor: bir sorunla karşılaşıyoruz, ona yeni bir çözüm bulmaya başlıyoruz. O çözüm gerçekten faydalı işler yapmamıza neden oluyor ama bir yandan sakıncaları da olabiliyor. Bu yüzyıllardır böyle gelmiş, böyle gidiyor. O dengeyi sağlamak ve koşulları belirlemek önemli. İnsan davranışını, düşünce yapısını çözümlemek kolay değil, çözümleyemedik. Şu anda tabii ki öncelikle hastalıkların tedavisine ve mekanizmalarını anlamaya odaklanıyoruz.

Işığı kablosuz olarak beyne göndermeyi başardığımızda insanlarla ilgili çalışmalar artacak öyleyse. 

Evet, kesinlikle.

Ödülü bekliyor muydunuz?

Geçen yıl bekliyordum ben, almadı diye hayıflanmıştım, çünkü bizim açımızdan çok çığır açıcı çalışmalar bunlar. Sinirbilimin takıldığı bir yerde geniş bir pencere açtı. Şöyle söyleyeyim: hastalarımızı zamanında tomografiyle değerlendirirdik, sonra MRI geldi, dünyamız çok genişledi, hastalıkları daha iyi anladık. Bu da onun gibi bir şey.

Bir şey daha anlatayım. Yıl 2008’di sanırım; Society for Neuroscience’ın Amerika’da düzenlediği kongreye gittim. O zaman optogenetik kimsenin çok bildiği bir alan değildi. Tesadüfen baktım, “ilginç bir konu, gidip şu paneli bir dinleyeyim” dedim. Deisseroth ve MIT’den Edward Boyden’ın sunumuydu bu. Salonda on kişi ya vardık ya yoktuk. Çok da güzel bir sunumla başlamışlardı: optogenetikle bir sineği modifiye ediyorlar, o zaman Bush başkan, konuşma yaparken sinek gidip Bush’u rahatsız ediyor.  Sunumdan çok etkilenmiştim.

Sonra 2015’te Deisseroth’un laboratuvarında; dünyadan herkese açık bir program oluşturuldu. “Gelin bunları öğrenin” dediler. Sadece optogenetik de yapmıyor; CLARITY dediğimiz, beyin dokusunu şeffaflaştırıp üç boyutlu daha iyi inceleme gibi yöntemler de geliştiriyor. On gün kadar onların laboratuvarına bu teknikleri öğrenmeye gittim, döndük, burada kurulum oluşturduk. Ben şu anda aktif olarak optogenetikle uğraşmıyorum ama Koç Üniversitesi’nde uğraşan arkadaşlarımız var. Ben beyin damarlarıyla daha çok ilgilendiğim için, beyin şeffaflaştırması tekniklerini bütün projelerimizde kullanır hale geldik. Yani bilgiyi kendilerine saklamadılar; “Herkes öğrensin, herkes yapsın” dediler. Çünkü bir kişinin yapabileceği sınırlı, bu şekilde paylaşmaları güzel oldu.