Kanser hücreleriyle doğrudan savaşmak yerine, onların yaşamak ve yayılmak için kullandığı bir proteini hedefleyen ve engelleyen moleküller Yeditepe Üniversitesi Rejeneratif Biyoloji Araştırma Laboratuvarı’nda keşfedildi. Bilgisayar destekli ilaç tasarım sistemleriyle keşfedilen moleküller kanser dostu MEIS proteinini hedefleyip engelleyerek kanserin yayılmasının önüne geçebilir.
MEIS proteini ve kanser
Kanser hücreleri normalde sağlıklı hücrelerin kullandığı MEIS proteinin kendi avantajları için kullanıyorlar. MEIS proteini kanser hücresinde çok fazla bulunduğu zaman kanserin büyümesini ve güçlenmesini sağlıyor. Kanser, normalde kök hücrenin kullandığı bu proteini alıyor ve kendisi kullanarak oksijensiz ortamlara dayanıklılık kazanıyor, bu ortamlarda ilaçlardan kaçıyor, daha iyi yaşıyor, kendini güçlendiriyor, bölünmesini hızlandırıyor ve özellikle metabolizmasını düzenliyor.
Bu mekanizma da şöyle işliyor: MEİS proteini DNA’ya bağlanıyor. DNA’ya bağlandıktan sonra kanser DNA’yı kullanarak kendi metabolizmasını güçlendiriyor ve daha fazla üremek için DNA’yı çalıştırıyor.
Geliştirdiğimiz ‘İlaç Yapılı MEİS İnhibitörü’ MEİS proteinine doğrudan bağlanarak (ana görsel) MEIS proteini ile DNA ile arasındaki bağı zayıflatıyor. İlaç, böylece, kanser hücrelerinin MEIS proteini ve DNA’yı kullanmasını sekteye uğratıyor. İlaç yapılı MEIS inhibitörleri, özellikle bu proteini hedeflediğinden, hedefe yönelik ilaçlar olarak tanımlanıyor.
Aslında MEIS sağlıklı bir vücutta kan hücresine dönüşebilen kök hücrelerin kilit düzenleyicilerinden birisi. Kan hücresine dönüşebilen kök hücreler temel olarak günlük kan üretiminden sorumlu kök hücreler. Bunların sayıları MEIS proteinlerinin varlığı ile vücudumuzda sınırlı sayıda tutuluyor. Dolayısıyla MEIS proteinlerinin engellenmesi bu tür kök hücrelerin sayısının artmasına yol açarak kan yapımını hızlandırabilir.
Nature dergisinde yayınlanan çalışmamız MEIS proteinlerinin aynı zamanda kalbin iyileşmesinde engelleyici rol aldığını da gösteriyor.
Bu protein en çok kan kanserinde yüksek miktarlarda görülüyor. MEIS proteinin kanser yapıcı özelliği çok iyi biliniyor. Bu nedenle, geliştirdiğimiz ilaç yapılı MEIS inhibitörleri Gilead Sciences gibi firmaların dikkatini çekti. Gilead Sciences, ilaç yapılı MEIS inhibitörlerinin kan kanseri ve pankreas kanserleri üzerinde etkisinin araştırılmasını, 2018 Uluslararası Hemotoloji/Onkoloji Ödülü’yle destekledi.
İlaç keşfi ve gelişimi yoğun, uzun ve disiplinler arası bir girişim. Bilgisayar destekli ilaç tasarımının avantajı ise ekonomik bir yöntem olması [1]. Son zamanlarda, bilgisayar destekli ilaç tasarımında moleküler modellemenin kullanılması önemli bir ivme kazandı.
İlaç Tasarım süreci ve ilk sonuçlar
MEIS’in ilaç yapılı inhibitörleri daha önce belirlenmemişti. Yeditepe Üniversitesi Rejeneratif Biyoloji Araştırma Laboratuvarı’nda MEIS proteinine karşı bilgisayar destekli ilaç tasarlama stratejisi geliştirdik.
Milyonlarca ilaç yapılı küçük molekül için bilgisayar üzerinde tarama yaptık. Buna ek olarak yapılan in silico çalışmalarla, bilgisayar destekli ilaç tasarlama platformu, hücreler ve kalp kası için zehirli olmayan MEIS inhibitörlerini (MEISi) belirlememizi sağladı.
Geliştirdiğimiz ilaç yapılı MEISi küçük moleküllerin, fare kök hücreleri ve insan kök hücrelerinin çoğalmasını tetiklediğini gösterdik. Yaptığımız çalışmalar, MEIS inhibitörlerinin, kan hücresine dönüşebilen kök hücrelerin genişlemesinde kullanılabileceğini de gösterdi [2].
İlaç yapılı MEIS inhibitörünün, “beyin tümörü, akciğer kanseri, meme kanseri, böbrek kanseri” gibi farklı kanserlerde, kanser hücrelerinin büyümesini engellediği yapılan öncü laboratuvar çalışmalarında görüldü.
İlacın ürünleşmesi
Gelecekte MEIS inhibitörlerinin tüm kanser tiplerinde denenmesini planlıyoruz. Bu inhibitörleri ürüne dönüştürülmesi ve kanser araştırmalarında yaygın kullanımı, araştırmanın yürütücüsü Fatih Kocabaş’ın kurmuş olduğu MEINOX İlaç Teknolojileri tarafından yapılacak.
MEIS inhibitörlerinin kanser hücreleri üzerinde etkinliği üzerinde halen çalışmalar devam ediyor. Gerekli analizler gerçekleştirdikten sonra 5mg ve 10 mg ambalajlı olmak üzere satılabilir prototip ürünlerin geliştirilmesi hedefleniyor.
MEINOX, MEIS ve KNOX’ın dahil olduğu gen ailesine verilen isim. MEINOX İlaç Teknolojileri, MEINOX proteinlerinin, özellikle kanserin yayılmasına neden olan MEIS, PBX ve TGIF proteinlerinin ve bunları engelleyen seçici ilaç yapılı küçük molekül “inhibitörler”in araştırılmasını, geliştirilmesini, üretimini ve pazarlanmasını amaçlıyor.
Bengisu Kubaşık & Fatih Kocabaş
Yeditepe Üniversitesi, Genetik ve Biyomühendislik Bölümü, Rejeneratif Biyoloji Araştırma Laboratuvarı
Kaynaklar
[1] Wadood A, Ahmed N, Shah L, Ahmad A, Hassan H, Shams S. In-silico drug design: An approach which revolutionarised the drug discovery process. OA Drug Design & Delivery 2013 Sep 01;1(1):3.
[2] Fatih Kocabaş, Semih Arbatlı, Raife Dilek Turan, Galip Servet Aslan, Esra Albayrak, Merve Uslu, Serdar Durdağı, Zafer Gülbaş. Identification of Hematopoietic and Cardiogenic MEIS Inhibitors that Enhance Cellular Proliferation and HDR Gene Expression. 5th International Congress of the Molecular Biology Association of Turkey (MolBiyoKon’17). 8-10 September 2017. Istanbul, Turkey
[3] Lam, R. S. (2010, 10 13). Crystal structure of the homeobox domain of human homeobox protein Meis2. Protein Data Bank.
